博文
代谢学人--Cell Metabolism 3月刊代谢精选
||
代谢学人
Cell Metabolism 3月刊代谢精选
撰文 | 徐鑫铭 徐梓禾 于柳 许赛男 邱瑾
校对 | 邱瑾
编辑 | 孟美瑶
持续做好个人防护
养成健康习惯
我们就是安全的
如何“控制灵魂对自由的渴望”呢？
嗯，么得关系
还可以在新知识里觅得自由嘛~
我们都有“闲不住”的体质
总想和周围环境里的某某联系一下感情
从已发现的肝-肠轴和肝-脑轴就能看出
我们的肝脏也有这一爱好
Cell Metabolism
1、肝-骨轴缺陷促进肝骨营养不良疾病的进展
神奇的肝-骨轴
中文摘要
肝骨营养不良(HOD)是一种代谢性骨病，常与慢性肝病相关，以骨质丢失为特征。本文中，研究人员发现在HOD模型中，肝脏内磷酸酶PP2Acα表达上调，继而导致肝脏因子卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)的表达下调。LCAT功能丧失明显加重HOD小鼠的骨质丢失表型。此外，研究人员还发现胆固醇水平的改变与成骨细胞和破骨细胞活性调节相关。LCAT可以通过促进胆固醇从骨到肝脏的逆向转运，改善HOD小鼠模型的肝功能并减轻肝脏纤维化。综上所述，本文发现了HOD中存在肝-骨轴缺陷，并可以靶向该调控轴改善疾病进展。
拓展阅读
肝骨轴与肝性骨营养不良
肝脏作为代谢器官，同肠道、脑、骨骼都存在着轴向调控，在多种代谢疾病中发挥着重要的作用。因此，人们将这种肝脏与骨骼之间的轴向调控称为“肝骨轴”。肝性骨营养不良（HOD）是一类出现在慢性肝脏疾病患者中的代谢性骨骼疾病，主要表现为骨量缺失、骨密度降低和骨结构的破坏。
肝性骨营养不良是发生于慢性肝病的骨质疏松或骨软化症。在临床上，肝病时由于钙磷代谢异常和维生素D的代谢障碍，会引发一组代谢性骨疾病。多数会发生骨质疏松，有时也发生骨软化，或者两者兼有。多见于原发性胆汁性肝硬化，也可发生于酒精性肝硬化或其他慢性肝病并发胆汁淤积时，但发病机制尚不清楚。
本病症状较轻时无明显表现，较重时有骨痛或骨折。骨质疏松是骨细胞与骨矿物质同时减少所导致的总骨质减少，而骨软化则是成骨过程障碍。两者的临床表现与生化检验相似，而骨X线检查可以鉴别。治疗原则为去除病因，摄入富含钙的食物以及服用维生素D2或D3。
目前已经有HOD小鼠可用于相关研究。12周龄的C57BL/6小鼠用四氯化碳处理6周后会造成肝损伤，这种肝损伤与患者的肝纤维化相似。虽然在处理后不影响原代成骨细胞的培养，但是经过四氯化碳处理后的小鼠的骨密度、骨体积、骨小梁数量和厚度都会显著降低。因此可以作为HOD疾病的动物模型。
通过对肝骨轴的研究可以为肝性骨病相关治疗药物提供潜在的治疗靶点，并进一步奠定肝性骨轴稳态调控的理论基础。
参考文献：
Nussler AK. Arch Toxicol. 2014 Apr;88(4):997-1006.
Defects in a liver-bone axis contribute to hepatic osteodystrophy disease progression
一作：Ke Lu，PI：Qing Jiang
发表单位：State Key Laboratory of Pharmaceutical Biotechnology, Department of Sports Medicine and Adult Reconstructive Surgery, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School
Abstract
Hepatic osteodystrophy (HOD) is a metabolic bone disease that is often associated with chronic liver disease and is marked by bone loss. Here, we demonstrate that hepatic expression of the phosphatase PP2Acα is upregulated during HOD, leading to the downregulation of expression of the hepatokine lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT). Loss of LCAT function markedly exacerbates the bone loss phenotype of HOD in mice. In addition, we found that alterations in cholesterol levels are involved in the regulation of osteoblast and osteoclast activities. We also found that LCAT improves liver function and relieves liver fibrosis in the mouse HOD model by promoting reversal of cholesterol transport from the bone to the liver. In summary, defects in a liver-bone axis occur during HOD that can be targeted to ameliorate disease progression.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312200050X?via%3Dihub
肝脏细胞的脂肪酸氧化/生酮反应
Cell Metabolism
2、巨噬细胞-肝细胞糖皮质激素受体轴协调饥饿时的生酮反应
中文摘要
饥饿时的代谢和免疫紧密相连；然而，目前尚不清楚健康人在禁食期间，免疫细胞对代谢稳态有何贡献。本文中，研究人员结合细胞类型解析基因组学和计算机方法，绘制了禁食期间肝细胞和肝脏巨噬细胞之间的对话图谱。发现糖皮质激素受体（GR）是禁食后诱导巨噬细胞分泌谱重编程的关键因素，比如禁食抑制的细胞因子，而巨噬细胞缺乏GR则会阻碍禁食及内毒素血症期间诱导的生酮反应。在机制上，巨噬细胞GR抑制肿瘤坏死因子（TNF）的表达，促进肝细胞GR的核移位，并在肝细胞内通过GR和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）协同激活脂肪氧化/生酮相关基因程序。综上所述，本文的结果表明肝脏内驻留巨噬细胞是如何直接影响肝细胞生酮反应的，并发现了免疫系统在炎症疾病和感染期间影响代谢基调的策略。
拓展阅读
在禁食或饥饿期间，碳水化合物的可用性极低。而当感染并伴随炎症时，促炎细胞因子可通过抑制胰岛素信号转导导致脂肪组织、骨骼肌和肝脏中的胰岛素抵抗，同样也减少了碳水化合物的利用。因此，当饥饿或感染时，缺少糖异生和糖原分解，身体将转向依赖酮体作为燃料底物。通过脂肪酸氧化产生的乙酰辅酶A通常会进入三羧酸循环，由于草酰乙酸在饥饿过程中被持续的糖异生消耗殆尽，导致乙酰辅酶A被用来形成酮体，产生的酮体就可以分解成丙酮酸用作大脑、心脏和肌肉的燃料。所以，饥饿与感染会大大促进生酮作用。
本篇文章中，生酮作用还与TNF和GR之间的调控有关。许多研究证明，GR的激活可以促进诱导肥胖和胰岛素抵抗，即也能有助于生酮作用。而TNF可以负调GR信号通路，通过将组蛋白/赖氨酸乙酰转移酶p300召集到NFκB信号通路, 使p300无法在GR处聚集。由于p300在GR依赖性基因诱导中不可或缺的作用，p300的缺少会导致这一类型的 GR 转录活性降低。
参考文献：
[1] Carl de Luca,Jerrold M. Olefsky, FEBS Letters, 2008(582),p:97-105
[2] Courtney M. Townsend JR., MD, in Sabiston Textbook of Surgery, 2022
[3] Karen Dendoncker, Steven Timmermans, Jolien Vandewalle, 2019（116）
[4] Zhaojie Meng, Yang Yu, Yining Zhang ,2020 (14),p:2527-2541
A macrophage-hepatocyte glucocorticoid receptor axis coordinates fasting ketogenesis
一作：Anne Loft，PI：Stephan Herzig
发表单位：Institute for Diabetes and Cancer, Helmholtz Center Munich
Abstract
Fasting metabolism and immunity are tightly linked; however, it is largely unknown how immune cells contribute to metabolic homeostasis during fasting in healthy subjects. Here, we combined cell-type-resolved genomics and computational approaches to map crosstalk between hepatocytes and liver macrophages during fasting. We identified the glucocorticoid receptor (GR) as a key driver of fasting-induced reprogramming of the macrophage secretome including fasting-suppressed cytokines and showed that lack of macrophage GR impaired induction of ketogenesis during fasting as well as endotoxemia. Mechanistically, macrophage GR suppressed the expression of tumor necrosis factor (TNF) and promoted nuclear translocation of hepatocyte GR to activate a fat oxidation/ketogenesis-related gene program, cooperatively induced by GR and peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) in hepatocytes. Together, our results demonstrate how resident liver macrophages directly influence ketogenesis in hepatocytes, thereby also outlining a strategy by which the immune system can set the metabolic tone during inflammatory disease and infection.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122000043?via%3Dihub
冲动的修勾一下被拿捏了
家里的东西保住了
小鸭子们进城太兴奋
降低胰岛素分泌
从而避免产生更多的抗原短肽
Cell Metabolism
3、嗅觉G蛋白偶联受体对胰岛素肽的自主感知调节葡萄糖代谢
胰岛如何“嗅”到危险？
中文摘要
除了功能完整的胰岛素外，胰岛β细胞也分泌与糖尿病相关的胰岛素肽。通过检测嗅觉受体（ORs）在胰岛中的表达和功能特性，研究人员发现Olfr109是监测胰岛素肽的受体。胰岛素肽insB:9-23与Olfr109的结合通过Gi-cAMP信号减少胰岛素分泌，通过β细胞-巨噬细胞回路和β-阻遏蛋白-1介导的CCL2通路促进胰岛驻留巨噬细胞增殖，并在β-阻遏蛋白-1−/−小鼠模型中得到了证实。Olfr109全身敲除小鼠或Pdx1-Cre+/− Olfr109fl/fl介导的特异性敲除在Akita和高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中减轻了胰岛内的炎症反应并改善了葡萄糖稳态。研究人员进一步确定了insB:9-23和Olfr109之间的结合模式，并发现一种基于pepducin的Olfr109拮抗剂能够在糖尿病和肥胖小鼠模型中改善葡萄糖稳态。总的来说，本文发现胰岛β细胞通过Olfr109检测自身分泌的胰岛素肽，检测到胰岛素肽后则会阻止胰岛素分泌，并与巨噬细胞对话以增加胰岛内炎症。
拓展阅读
胰岛素肽（Insulin peptides）
胰岛素肽是人类胰岛素A链和B链在胰岛β细胞中合成的一类胰岛素，胰岛素肽分为胰岛素A链肽和胰岛素B链肽，本研究中应用到的是胰岛素B链肽InsB（9-23）。
InsB（9-23）是由天然胰岛素基因序列编码的在胰岛β细胞中合成的一种胰岛素B链肽，可以与一个名为I-Ag7的II类组织相容性复合体（MHC）等位基因结合。这种胰岛素B肽和MHC编码表达的II类蛋白质是可以引发自身免疫性糖尿病的抗原候选物。在小鼠身上接种会引发自身抗体产生和胰岛炎症反应，导致糖尿病。[1] 具体过程如下，在自身免疫性糖尿病中，当血浆中葡萄糖浓度升高时，β细胞会将含有InsB（9-23）的囊泡转移到吞噬细胞，InsB（9-23）可作为自身抗原物质，被胰岛驻留巨噬细胞识别，使胰岛驻留巨噬细胞增殖，最终CD4+ T细胞会对InsB（9-23）产生效应，从而引发胰岛内炎症反应。并且当将CD4+T细胞从NOD小鼠中分离并注射到非糖尿病小鼠中可发现CD4+T细胞表面具有InsB（9-23）的抗原活性从而诱发疾病。
胰岛驻留巨噬细胞（islet-resident macrophage proliferation）
胰岛驻留巨噬细胞是胰岛中控制胰岛炎症的主要免疫细胞。研究发现胰岛驻留巨噬细胞在影响β细胞功能障碍的免疫病理中起主导作用，胰岛内免疫细胞中的髓系细胞可分为单核细胞和巨噬细胞，而肥胖可以触发胰岛内巨噬细胞局部扩增，但这一过程与单核细胞的募集无关。然后巨噬细胞以细胞间接触依赖的方式损害β细胞功能。
肥胖会诱发炎症的具体过程如下，相比于正常人群的胰岛，肥胖人群的胰岛内胰岛素分泌量会增加，并且这些胰岛素以被囊泡包裹的形式被巨噬细胞摄取，然后巨噬细胞通过释放PDGFR信号依赖型地促进β细胞增殖（正常人群与肥胖人群胰岛对比图），使得巨噬细胞局部扩增，形成免疫细胞（巨噬细胞）堆积并最终引发炎症。
肥胖可以引发炎症反应，这一炎症反应会在引起胰岛素抵抗中起着关键作用，胰岛素抵抗会引起胰腺β细胞团代偿性扩增，导致高胰岛素血症，为II 型糖尿病中的一个重要标志。
本文发现Olfr109和胰岛素肽的结合可以促进胰岛驻留巨噬细胞的增殖和胰岛驻留细胞的功能。抑制Olfr109可以减少胰岛内的炎症反应以及调节小鼠内葡萄糖稳态，这为研究肥胖、糖尿病以及胰岛炎症反应提供了参考依据。
参考文献：
[1] Georgia Fousteri, et al. Immunology. 2008 Apr.
[2] Elise Dalmas.Cell,2017,47(5): 928- 942.
[3] Anthony N. Vomund..2015,112(40)
Autonomous sensing of the insulin peptide by an olfactory G protein-coupled receptor modulates glucose metabolism
一作：Jie Cheng，PI：Xiao Yu
发表单位：Key Laboratory Experimental Teratology of the Ministry of Education and Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Shandong University
Abstract
Along with functionally intact insulin, diabetes-associated insulin peptides are secreted by β cells. By screening the expression and functional characterization of olfactory receptors (ORs) in pancreatic islets, we identified Olfr109 as the receptor that detects insulin peptides. The engagement of one insulin peptide, insB:9-23, with Olfr109 diminished insulin secretion through Gi-cAMP signaling and promoted islet-resident macrophage proliferation through a β cell-macrophage circuit and a β-arrestin-1-mediated CCL2 pathway, as evidenced by β-arrestin-1−/− mouse models. Systemic Olfr109 deficiency or deficiency induced by Pdx1-Cre+/− Olfr109fl/fl specifically alleviated intra-islet inflammatory responses and improved glucose homeostasis in Akita- and high-fat diet (HFD)-fed mice. We further determined the binding mode between insB:9-23 and Olfr109. A pepducin-based Olfr109 antagonist improved glucose homeostasis in diabetic and obese mouse models. Collectively, we found that pancreatic β cells use Olfr109 to autonomously detect self-secreted insulin peptides, and this detection arrests insulin secretion and crosstalks with macrophages to increase intra-islet inflammation.
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121006860
关注微信公众号代谢学人
了解更多前沿资讯
https://blog.sciencenet.cn/blog-3483272-1331164.html
上一篇：代谢学人--Nature Metabolism：新发现，让白色脂肪主动改“白”归“棕”
下一篇：代谢学人-- Hepatology近期NASH相关研究精选
