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撰文 | 申芸佳 刘爽 曹玉香 李国强
校对 | 刘爽
编辑 | 孟美瑶
中文摘要
研究背景和目的
NASH是易引起严重肝病的常见临床疾病,已成为一种全球性流行病。因其发病机制尚未完全阐明,目前针对此病的日渐增长的巨大治疗需求仍无法满足。在本研究中,研究人员发现了一个转录因子ZHX2 (锌指和同源框2)在肝细胞中可作为脂肪性肝炎的保护因子。
研究方法和结果
研究人员发现NASH模型的肝细胞中和脂肪变性肝细胞中的ZHX2受到显著抑制。肝细胞特异性敲除ZHX2可加重小鼠NASH相关表型,包括脂质积累增加、炎症增强和肝纤维化加重。相反,在肝细胞中特异性过表达ZHX2可显著减轻NASH的进展。转录组和染色质免疫沉淀测序数据联合分析表明,在肝细胞中,PTEN (磷酸酶和张力蛋白同源物)是ZHX2的靶基因。ZHX2结合到PTEN基因启动子上,促进PTEN的转录,从而介导ZHX2对NASH的有益作用。
总结
本研究结果表明,ZHX2通过转录激活PTEN对NASH进展具有保护作用。这些发现揭示了靶向ZHX2治疗NASH和相关代谢疾病的潜力。
拓展阅读
转录因子ZHX2
ZHX2(Zinc Fingers And Homeoboxes 2)属于ZHX家族,一种与核因子-YA(NF-YA)亚单位相互作用的核同源二聚体转录因子,ZHX家族包含三个成员;ZHX1, ZHX2和ZHX3。ZHX2含有两个C2H2型锌指和五个同源框DNA结合域,除了形成同源二聚体外,ZHX2编码的蛋白还与锌指和同源盒家族的成员1进行异质二聚。ZHX2首先是作为肿瘤抑制基因在肝细胞癌(HCC)中被发现的,通过转录抑制细胞周期蛋白A和E的表达抑制HCC的进展。自发现以来,ZHX2已被报道在多种癌症和代谢性疾病中具有重要的生物学作用。虽然ZHX家族成员与多种癌症的进展有关,但其作为癌症患者预后因素的价值尚未得到充分研究。此外研究发现,ZHX2可以增强糖酵解限速酶6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3 (Pfkfb3)的转录。Pfkfb3的过表达不仅缓解了ZHX2缺失引起的巨噬细胞糖酵解的减少,表现为细胞外酸化率上升和乳酸生成增多,而且还降低了小鼠对MKO小鼠(髓系ZHX2特异性缺失)骨髓源性巨噬细胞转移引起的lps诱导败血症的抵抗力。而巨噬细胞在脓毒症的发病机制中起重要作用。这一发现突出了转录因子ZHX2调控Pfkfb3的表达和巨噬细胞代谢在脓毒症中的新作用,为干预脓毒症的潜在策略提供了新的见解。
参考文献:
[1] Danielle J. Sanchez ,et al.Science. 2018 Jul 20;361(6399):226-227.
[2] R. J. Kwon ,et al.PLoS One. 2017 Feb 2;12(2):e0171036.
[3] Zehua Wang,et al.J Immunol. 2020 Apr 15;204(8):2232-2241.
The transcription factor zinc fingers and homeoboxes 2 alleviates NASH by transcriptional activation of phosphatase and tensin homolog
一作:Yichao Zhao,PI:Jun Pu
发表单位:Shanghai Jiao Tong University
Abstract
Background and Aims
Approach and Results
Conclusions
原文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32165
春暖花开
又是和小伙伴们结伴嬉戏的好时节
但是玩好一个项目也是个技术活
就像脂肪酸通量变化
影响NAFLD的发生发展
这时需要技术工ATGL酶反向操作
本期Hepatology研究发现
抑制ATGL来降低肝细胞脂解
有望成为治疗脂肪性肝炎的一种潜在策略
2、肝细胞特异性敲除ATGL/PNPLA2改善饮食诱导的小鼠脂肪性肝炎
中文摘要
研究背景和目的
脂肪组织中流向肝脏的脂肪酸(FA)通量增加是NAFLD发生发展的重要原因。因为游离脂肪酸是加速疾病进展的关键脂毒性触发物,所以抑制驱动脂肪分解的关键酶ATGL/PNPLA2可能会减轻脂肪性肝炎。
研究方法和结果
给予ATGL肝细胞特异性敲除小鼠(ATGL LKO)蛋氨酸-胆碱缺乏 (MCD) 或高脂肪高碳水化合物 (HFHC) 饮食后评估血清生化、肝脏脂质含量和肝脏组织学指标。在机制上,研究人员检测了肝组织脂代谢、炎症、纤维化、细胞凋亡和内质网应激标志物的基因和蛋白表达,并测定过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα和PPARδ的DNA结合活性。在shRNA介导的ATGL基因敲除后,用脂多糖(LPS)或油酸:棕榈酸2:1 (OP21)处理HepG2细胞,在体外探索ATGL在炎症中的直接作用。经MCD和HFHC饮食诱导后,与WT小鼠相比,ATGL LKO小鼠中PPARα结合活性减少和PPARδ结合活性增加。尽管相较于WT小鼠,饮食诱导的ATGL LKO小鼠的组织学和生化指标结果提示有显示出明显的肝脏脂肪变性,但其Galectin3/MAC-2[(MAC-2)+]和髓过氧化物酶阳性[(MPO)+]细胞数量减少(MAC-2+和MPO+与肝脏炎症细胞的浸润程度正相关),炎症标志物(IL-1β和F4/80) mRNA表达水平降低,提示其肝脏炎症较低。与此一致的是,MCD饮食下,ATGL LKO 小鼠内质网应激标志物PERK和IRE1α蛋白表达降低。因此,用PPARδ激动剂GW0742预处理LPS处理的HepG2细胞,可抑制炎症标记物的表达。此外,在HepG2细胞中敲除ATGL可减弱LPS/OP21诱导的促炎细胞因子和趋化因子如CXCL5、CCL2和CCL5的表达。
总结
尽管会增加脂肪变性,ATGL/PNPLA2缺乏后降低肝脏脂解并升高PPARδ活性可缓解肝脏炎症和内质网应激。因此,通过抑制ATGL来降低肝细胞脂解有望成为治疗脂肪性肝炎的一种潜在策略。
拓展阅读
甘油三酯脂肪酶
甘油三酯(TG)在脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)和激素敏感性脂肪酶(HSL)协同催化下产生甘油二酯,然后继续在HSL催化下产生甘油单酯,甘油单酯被单酰基甘油脂肪酶(MGL)催化,最终产生甘油和脂肪酸(FA),该过程称为脂解(lipolysis)。
细胞内有两种催化甘油三酯的酶ATGL和HSL,前者是最主要的脂解酶且不需要激活即有活性;后者则需由脂解激素激活才有活性。大量研究发现ATGL表达减少会导致脂肪细胞和其他组织的TG大量积累,造成肥胖和其他代谢并发症。例如,缺乏ATGL的小鼠心脏中出现大量的脂质积累,导致心脏功能障碍和小鼠早夭;全身敲除ATGL易引起小鼠肺部肿瘤的自发发生。而本文研究表明肝脏中抑制 ATGL 可以减缓 NAFLD 从简单脂肪变性到更严重的疾病阶段(如脂肪性肝炎)的进展。胰岛素会抑制脂解,机体胰岛素抵抗会导致脂解增加,引起游离FA增加。脂肪组织向肝脏增加的FA流量,以及肝脏ATGL引起的FA释放是导致肝细胞损伤和炎症以及NAFLD发展为NASH的关键因素。此外,研究表明FA可以激活PPAR信号通路参与抗炎反应,例如蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱导的PPARα KO 小鼠患脂肪性肝炎的严重程度显著高于WT小鼠,而利用PPARα激动剂治疗后显著改善了饮食诱导肝损伤。
PPARα、PPARδ和PPARγ具有高度同源性,但分布在不同的组织中,由不同的基因编码,在组织内和生物学功能上表现出不同的分布模式。PPARα主要表达于肝脏、棕色脂肪组织以及心脏、肾脏和肌肉组织,主要参与β-氧化和脂肪酸转运以调节脂质平衡同时也具有抗炎特性。PPARγ在脂肪组织、免疫细胞和结肠中表达,主要负责调节脂肪细胞分化和改善胰岛素抵抗。PPARδ普遍表达于骨骼肌、脂肪组织、心脏和胃肠道,其功能与 PPARα 类似主要参与脂肪酸氧化;此外, PPARδ也可以调节葡萄糖稳态,通过提高骨骼肌中葡萄糖的利用来改善糖原合成并降低糖异生和血液中的葡萄糖水平。本文提示PPARδ也具有抗炎作用,利用脂肪酸激活PPARδ,可以通过激活肝脏PPARδ信号挽救PPARα信号的缺失,从而补偿受损的PPARα信号通路,减轻肝脏炎症以及NAFLD到NASH的进展。
参考文献:
[1] Bolsoni-Lopes A,et al. Arch Endocrinol Metab. 2015;59(4):335-342.
[2] Zimmermann R, et al. Science. 2004;306(5700):1383-1386.
[3] Wael Al-Zoughbi, et al. Oncotarget. 2016 ;7(23):33832-33840.
[4] Marra F,et al. Journal of hepatology.2018,68(2), 280–295.
[5] Varga T,et al. Biochim Biophys Acta. 2011. 1812(8) 1007-1022.
Hepatocyte-specific deletion of adipose triglyceride lipase (adipose triglyceride lipase/patatin-like phospholipase domain containing 2) ameliorates dietary induced steatohepatitis in mice
一作:Claudia D Fuchs,PI:Michael Trauner
发表单位:Medical University of Vienna, Austria
Abstract
Background and Aims
Increased fatty acid (FA) flux from adipose tissue to the liver contributes to the development of NAFLD. Because free FAs are key lipotoxic triggers accelerating disease progression, inhibiting adipose triglyceride lipase (ATGL)/patatin-like phospholipase domain containing 2 (PNPLA2), the main enzyme driving lipolysis, may attenuate steatohepatitis.
Approach and Results
Hepatocyte-specific ATGL knockout (ATGL LKO) mice were challenged with methionine-choline–deficient (MCD) or high-fat high-carbohydrate (HFHC) diet. Serum biochemistry, hepatic lipid content and liver histology were assessed. Mechanistically, hepatic gene and protein expression of lipid metabolism, inflammation, fibrosis, apoptosis, and endoplasmic reticulum (ER) stress markers were investigated. DNA binding activity for peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARδ was measured. After short hairpin RNA–mediated ATGL knockdown, HepG2 cells were treated with lipopolysaccharide (LPS) or oleic acid:palmitic acid 2:1 (OP21) to explore the direct role of ATGL in inflammation in vitro. On MCD and HFHC challenge, ATGL LKO mice showed reduced PPARα and increased PPARδ DNA binding activity when compared with challenged wild-type (WT) mice. Despite histologically and biochemically pronounced hepatic steatosis, dietary-challenged ATGL LKO mice showed lower hepatic inflammation, reflected by the reduced number of Galectin3/MAC-2 and myeloperoxidase-positive cells and low mRNA expression levels of inflammatory markers (such as IL-1β and F4/80) when compared with WT mice. In line with this, protein levels of the ER stress markers protein kinase R–like endoplasmic reticulum kinase and inositol-requiring enzyme 1α were reduced in ATGL LKO mice fed with MCD diet. Accordingly, pretreatment of LPS-treated HepG2 cells with the PPARδ agonist GW0742 suppressed mRNA expression of inflammatory markers. Additionally, ATGL knockdown in HepG2 cells attenuated LPS/OP21-induced expression of proinflammatory cytokines and chemokines such as chemokine (C-X-C motif) ligand 5, chemokine (C-C motif) ligand (Ccl) 2, and Ccl5.
Conclusions
Low hepatic lipolysis and increased PPARδ activity in ATGL/PNPLA2 deficiency may counteract hepatic inflammation and ER stress despite increased steatosis. Therefore, lowering hepatocyte lipolysis through ATGL inhibition represents a promising therapeutic strategy for the treatment of steatohepatitis.
原文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32112
两喵相遇
有的喵以智慧取胜
有的喵以重量取胜
有的喵以撒娇取胜
NASH治疗苦于无药咋办?
Saroglitazar来救场
本期Hepatology研究发现
ACSL4选择性抑制剂Saroglitazar
增强肝细胞的脂肪酸β-氧化能力
并减少脂质堆积
中文摘要
研究背景和目的
在全球范围内,NAFLD是最常见的肝脏疾病之一,据估计男性患病率超过30%,女性超过15%,比2型糖尿病的患病率更高。因此迫切需要找到最佳的治疗NAFLD的方法。
研究方法和结果
在本项研究中,研究人员发现与健康人群相比,NAFLD患者肝脏中ACSL4水平显著升高。抑制ACSL4表达可以促进线粒体呼吸,从而通过上调PGC1α(过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α)来增强肝细胞的脂肪酸β-氧化能力和减少脂质堆积。此外,研究人员还发现,阿贝昔布是一种有效的ACSL4选择性抑制剂,低剂量阿贝昔布在多种NAFLD小鼠模型中显著改善NAFLD症状。
总结
因此,抑制ACSL4是一种潜在的NAFLD替代治疗法。
拓展阅读
NASH治疗药物
目前临床上用于NASH药物仅有非噻唑烷二酮类(TZD)药物Saroglitazar一种。2020年3月,印度药品管理总局批准Saroglitazar可以用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎患者。这是全球首款也是唯一一款被批准用于NASH治疗的药物,Saroglitazar的上市打破了NASH无药可用的局面,但其疗效还有待市场的进一步验证。Saroglitazar是一种过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂,它可以激活PPARα和PPARγ的活性。
PPARα/γ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子,在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。PPARα在肝脏中高表达,可以促进肝脏糖异生、脂肪酸β氧化和脂质转运相关基因的表达,进而促进肝脏释放FFA,抑制肝脏脂肪变性。PPARα及其信号通路相关基因表达水平紊乱,会致使脂肪酸氧化过程发生障碍。PPARα还可以通过抑制NF-κB信号通路,改善炎症反应。PPARγ则在脂肪中高度表达,可以促进脂肪分解,葡萄糖吸收和脂肪组织分化相关基因的表达,进而促进细胞对葡萄糖和脂质的摄取,降低血液中游离脂肪酸水平,并改善机体内的胰岛素抵抗现象,是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物作用的靶分子。
除Saroglitazar之外,据美国药物临床试验注册网显示,共有900多项登记在册的临床试验是针对NASH治疗的,相关药物根据作用靶点大致可以分为以下几类:
1)脂代谢相关靶点药物,如PPARα激动剂等;
2)葡萄糖代谢相关靶点药物,如果SGLT-2(主要负责肾脏对葡萄糖的吸收)抑制剂等;
3)胆酸类相关靶点药物,如FXR(胆汁酸受体)激动剂等;
4)抗炎药物,如TLR-4(识别LPS,促进炎症的发生)抑制剂等;
5)抗纤维化药物,如5-LOX(促进胶原交联,进而促进肝脏纤维化)抑制剂。
本文中所提到的阿贝昔布也是一种潜在的治疗NAFLD的药物,阿贝昔布可以通过靶向抑制ACSL4来增强肝细胞中的脂肪酸β-氧化能力,并减少肝脏中的脂质堆积现象。
参考文献:
[1] Rotman Y, et al. Gut. 2017 Jan;66(1):180-190.
[2] Gawrieh S, et al. Hepatology. 2021 Oct;74(4):1809-1824.
Therapeutic targeting of hepatic ACSL4 ameliorates NASH in mice
一作:Jingjing Duan,PI:Yong Yang
发表单位:China Pharmaceutical University
Abstract
Background and Aims
Globally, NAFLD is one of the most common liver disorders, with an estimated prevalence rate of more than 30% in men and 15% in women and an even higher prevalence in people with type 2 diabetes mellitus. Optimal pharmacologic therapeutic approaches for NAFLD are an urgent necessity.
Approach and Results
In this study, we showed that compared with healthy controls, hepatic ACSL4 levels in patients with NAFLD were found to be elevated. Suppression of ACSL4 expression promoted mitochondrial respiration, thereby enhancing the capacity of hepatocytes to mediate β-oxidation of fatty acids and to minimize lipid accumulation by up-regulating peroxisome proliferator-activated receptor coactivator-1 alpha. Moreover, we found that abemaciclib is a potent and selective ACSL4 inhibitor, and low dose of abemaciclib significantly ameliorated most of the NAFLD symptoms in multiple NAFLD mice models.
Conclusions
Therefore, inhibition of ACSL4 is a potential alternative therapeutic approach for NAFLD.
原文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32148
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