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代谢学人--Nature Metabolism 十一月刊精选
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代谢学人
Nature Metabolism 十一月刊精选
撰文 | 朱爽爽 张俊 姚静 仲银召
编辑 | 孟美瑶
校对 | 郭明伟
减肥吃草太痛苦？
听说科学家又发现新的减肥法宝了？
赶紧看看！
近期Nature metabolism发现
M2样巨噬细胞分泌的Slit3
增加了脂肪组织中的交感神经活性和产热
揭示了M2样巨噬细胞对脂肪组织稳态的整体作用
1.M2样巨噬细胞分泌的Slit3增加了脂肪组织中的交感神经活性和产热
巨噬细胞：我抗炎，但不止于抗炎
中文摘要
白色脂肪组织(WAT)的棕色化与WAT中抗炎的M2样巨噬细胞的增加有关。然而，M2样巨噬细胞影响棕色化的机制还不完全清楚。本文中，作者证明了由脂肪组织巨噬细胞分泌的巨噬细胞因子SLIT3，通过刺激交感神经支配和产热来促进小鼠的冷适应。通过对冷暴露后小鼠腹股沟WAT(iWAT)中M2样巨噬细胞转录组进行分析，作者发现SLIT3是一种分泌型细胞因子。SLIT3通过与交感神经元上的Robo1受体结合，刺激Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II信号传导和去甲肾上腺素释放，促进脂肪细胞产热。将过表达SLIT3的M2巨噬细胞移植到iWAT可以促进棕色化和产热，而髓系细胞敲除SLIT3的小鼠则耐冷受降低并且体重增加。总之，研究人员发现了M2样巨噬细胞对脂肪组织稳态的整体作用，并揭示了巨噬细胞-SLIT3-交感神经元-脂肪细胞信号轴作为长期冷适应的调节因子。
拓展阅读
一种新的功能轴：巨噬细胞-神经-脂肪产热
文中主要报道了当遇到寒冷刺激时，iWAT中M2巨噬细胞的比例增加，并分泌出更多的Slit3。Slit3通过Robo1受体激活交感神经PKA信号通路，通过PKA/CaMKII通路磷酸化激活交感神经TH促进交感神经生长和NE的合成和释放。NE随后激活脂肪细胞中的PKA信号通路促进产热。在脂肪细胞中，激活PKA通过磷酸化HSL(PKA磷酸化激素敏感脂肪酶)促进脂肪分解和甘油释放，增加了UCP1的表达，实现呼吸解偶联，使机体在寒冷环境中维持适应性产热。
哺乳动物在遇到寒冷时保持稳定体温的能力是必不可少的，这需要脂肪组织中多种细胞类型的协调。这篇文章向我们揭示了巨噬细胞分泌的Slit3与交感神经元上的Robo1相互作用，增强交感神经功能，促进脂肪细胞产热，维持体温。这是巨噬细胞在脂肪组织代谢中的重要功能。而其中关键的分泌分子Slit3将会成为用于治疗肥胖症和相关代谢紊乱的患者的重要靶点之一。
参考文献：
[1]Wang YN, et al. Nat Metab. 2021 Nov;3(11):1536-1551.
[2] Weinstock, et al. Circ. Res. 126, 1590–1612 (2020).
Slit3 secreted from M2-like macrophages increases sympathetic activity and thermogenesis in adipose tissue
发表单位：Key Laboratory of Metabolism and Molecular Medicine of the Ministry of Education, Department of Biochemistry and Molecular Biology of School of Basic Medical
一作：Yi-Na Wang，PI：Qi-Qun Tang
Abstract
Beiging of white adipose tissue (WAT) is associated with an increase of anti-inflammatory M2-like macrophages in WAT. However, mechanisms through which M2-like macrophages affect beiging are incompletely understood. Here, we show that the macrophage cytokine Slit3 is secreted by adipose tissue macrophages and promotes cold adaptation by stimulating sympathetic innervation and thermogenesis in mice. Analysing the transcriptome of M2-like macrophages in murine inguinal WAT (iWAT) after cold exposure, we identify Slit3 as a secreted cytokine. Slit3 binds to the ROBO1 receptor on sympathetic neurons to stimulate Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II signalling and norepinephrine release, which enhances adipocyte thermogenesis. Adoptive transfer of Slit3-overexpressing M2 macrophages to iWAT promotes beiging and thermogenesis, whereas mice that lack Slit3 in myeloid cells are cold-intolerant and gain more weight. Our findings shed new light on the integral role of M2-like macrophages for adipose tissue homeostasis and uncover the macrophage–Slit3–sympathetic neuron–adipocyte signalling axis as a regulator of long-term cold adaptation.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00482-9
但是，可别因为有一点点“微胖”就唉声叹气
代谢学人的读者们都知道
脂肪这东西，太多了不好
没了更要坏事
足够量的脂肪对身体是不可或缺的
甚至还能帮你抵御疾病哦
这不，Nature Metabolism上发表的最新研究中
科学家就发现脂肪中的关键基因Ndufv2
在帮助机体保持代谢平衡、防止代谢病方面
是“女士优先”的哦！
2.Ndufv2基因对脂肪线粒体和代谢综合征的性别特异性遗传调控
告别body shame——脂肪也是女性的独特优势
中文摘要
研究人员前期提出，在代谢性状的性别差异中，线粒体起着核心作用。然而，性别差异影响脂肪线粒体功能和代谢综合征的机制尚不清楚。在本文中，研究人员发现在小鼠和人类中，雌性脂肪线粒体功能均升高，并与肥胖、胰岛素抵抗和血脂密切相关。作者利用一组不同的近交系小鼠鉴定出小鼠17号染色体上的一个遗传位点，该基因位点以性别和组织特异性的方式控制脂肪组织中的线粒体质量和功能。该位点含有Ndufv2基因，并在雌性中调控至少89个线粒体基因的表达，包括氧化磷酸化基因和与线粒体DNA含量相关的基因。过表达研究表明，Ndufv2介导的这些效应是通过其调节超复合物组装和提高线粒体活性氧产生，从而产生增加线粒体生物发生的信号。
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雌性脂肪究竟优在哪？
研究表明，线粒体在心血管代谢疾病中起着重要作用，并且机体的代谢表型也存在着性别差异，即相比雄性，雌性通常表现出更有益的代谢方式。因此，本文就性别差异是如何影响线粒体功能，进而引起不同的代谢表型而做出回答。
首先，作者利用高通量组学分析发现在小鼠和人类雌性的脂肪中，线粒体中氧化磷酸化（OXPHOS）基因表达增加，并通过利用脂肪中mtDNA拷贝数来代表线粒体质量的方式，发现雌性小鼠的mtDNA含量显著丰富，表明雌性脂肪中线粒体生物发生增加。接着，作者发现在雌性脂肪中，17号染色体中的一个反式表达数量性状位点（trans expression quantitative trait locus, trans-eQTL）调节线粒体基因的表达，并定位到Ndufv2基因。NDUFV2是电子传递链中复合物I的核心亚基。复合物I、III、IV能组装形成超复合体，从而提高电子传递速率，降低ROS的产生。此外，以二聚体存在的呼吸链复合物Ⅲ对线粒体氧化呼吸至关重要，研究表明，它可以通过单体间的电子转移来减少ROS的产生。然而雌性小鼠过表达NDUFV2后，其氧化呼吸链复合物Ⅲ二聚体减少，并阻碍超复合体的组装， ROS的生成也随之增加，进而作为一种代偿信号来增加线粒体的生物发生，最终使得雌性在抵抗肥胖和代谢性疾病上具有别样的“性别优势”。
参考文献：
[1] Chella Krishnan K, et al. Nat Metab. 2021;3(11):1552-1568.
[2] Swierczek M, et al. Science. 2010;329(5990):451-454.
Sex-specific genetic regulation of adipose mitochondria and metabolic syndrome by Ndufv2
发表单位：Department of Medicine/Division of Cardiology, University of California
一作：Karthickeyan Chella Krishnan，PI：Aldons J. Lusis
Abstract
We have previously suggested a central role for mitochondria in the observed sex differences in metabolic traits. However, the mechanisms by which sex differences affect adipose mitochondrial function and metabolic syndrome are unclear. Here we show that in both mice and humans, adipose mitochondrial functions are elevated in females and are strongly associated with adiposity, insulin resistance and plasma lipids. Using a panel of diverse inbred strains of mice, we identify a genetic locus on mouse chromosome 17 that controls mitochondrial mass and function in adipose tissue in a sex- and tissue-specific manner. This locus contains Ndufv2 and regulates the expression of at least 89 mitochondrial genes in females, including oxidative phosphorylation genes and those related to mitochondrial DNA content. Overexpression studies indicate that Ndufv2 mediates these effects by regulating supercomplex assembly and elevating mitochondrial reactive oxygen species production, which generates a signal that increases mitochondrial biogenesis.
是谁这么调皮？
哦，原来是可爱的小猫咪
在肝脏中，又是谁那么调皮
推动脂肪肝发生？
本期Nature Metabolism中的研究发现了新的机制
原来Hedgehog通路还能调控lncRNA
从而促进脂肪肝发生发展
Hilnc缺失改善肝脏脂肪代谢
中文摘要
Hedgehog(Hh)信号通路在调节肝脏脂质代谢和相关疾病中起着关键作用，但机制仍未可知。在本文中，研究人员发现Hh信号通路诱导了一个以前未定义的长非编码RNA (Hilnc, Hedgehog信号诱导的长非编码RNA)，该RNA控制肝脏脂代谢。在体内体外实验中，突变Hilnc启动子区域的Gli结合位点 (HilncBM/BM)降低Hilnc的表达。HilncBM/BM和Hilnc基因敲除小鼠中，PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）信号通路被抑制，从而抵抗饮食诱导的肥胖和肝脏脂肪变性，这是通过Hiln与IGF2BP2的直接相互作用增强PPARγ mRNA稳定性所介导的。此外，作者还鉴定了一种具有潜在功能的Hilnc人类同源基因h-Hilnc，其在调节细胞脂质代谢方面具有类似功能。这些发现揭示了Hh-Hilnc-IGF2BP2信号轴在脂质代谢中的关键作用，为治疗饮食诱导的肝脏脂肪变性提供了潜在的治疗靶点。
拓展阅读
肝脏中调控脂代谢的“新星”分子Hilnc是如何使坏的？
lncRNA在生物体内是如何参与脂质代谢过程及介导的信号通路尚不清楚。在本研究中，作者首次发现并鉴定了一种长链非编码RNA: Hilnc，并发现其在饮食诱导肥胖和脂肪肝中发挥生物学作用。在肝脏中Hh信号通路被认为是肝脏代谢的重要调节因子。作者发现Hilnc在NAFLD中受Hh信号调节，并直接受Gli1（Hh信号通路中的调控因子）调控，Hilnc的缺失可减少HFD诱导的肝脂肪变性。进一步发现Gli1通过直接靶向Hilnc启动子区域的Gli结合位点调控Hilnc的表达。通过删除Hilnc或突变Hilnc启动子区Gli结合位点诱导的Hilnc缺失小鼠和肝脏特异性的Hilnc基因敲除小鼠，发现可以抵抗饮食诱导的肥胖和脂肪肝变性，这阐明了Hh信号可通过Gli1和Hilnc促进饮食诱导的肝脂肪变性和NAFLD的发展。近年来研究表明IGF2BP2参与能量代谢的调节，在HFD的小鼠中，肝脏特异性IGF2BP2的敲除降低了肝脏脂肪酸氧化。在此研究中，Hilnc与IGF2BP2的相互作用影响PPAR信号通路，从而调节肝脏脂质代谢。
总之，研究人员发现了一个Hh信号相关的lncRNA即Hilnc，并揭示了Hh-Gli1-Hilnc-IGF2BP2轴可能是Hh信号参与脂质代谢和NAFLD发展的新机制，对了解lncRNA如何调控脂代谢信号通路以及如何参与全身代谢提供了新的思路。
参考文献：
[1]. Jiang Y, Peng J, Song J, et al. Nat Metab. 2021;3(11):1569-1584.
[2]. Machado MV et al. J Hepatol. 2018;68(3):550-562.
[3]. Omenetti A et al. J Hepatol. 2011;54(2):366-373.
Loss of Hilnc prevents diet-induced hepatic steatosis through binding of IGF2BP2
发表单位：The State Key Laboratory of Cell Biology, Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, Center for Excellence in Molecular Cell Science, University of Chinese Academy of Sciences, Chinese Academy of Sciences
一作：Yiao Jiang，PI：Yun Zhao
Abstract
The Hedgehog (Hh) signalling pathway plays a critical role in regulating liver lipid metabolism and related diseases. However, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, we show that the Hh signalling pathway induces a previously undefined long non-coding RNA (Hilnc, Hedgehog signalling-induced long non-coding RNA), which controls hepatic lipid metabolism. Mutation of the Gli-binding sites in the Hilnc promoter region (HilncBM/BM) decreases the expression of Hilnc in vitro and in vivo. HilncBM/BM and Hilnc-knockout mice are resistant to diet-induced obesity and hepatic steatosis through attenuation of the peroxisome proliferator-activated receptor signalling pathway, as Hilnc directly interacts with IGF2BP2 to enhance Pparγ mRNA stability. Furthermore, we identify a potential functional human homologue of Hilnc, h-Hilnc, which has a similar function in regulating cellular lipid metabolism. These findings uncover a critical role of the Hh-Hilnc–IGF2BP2 signalling axis in lipid metabolism and suggest a potential therapeutic target for the treatment of diet-induced hepatic steatosis.
原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-021-00488-3
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