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代谢学人
Cell Metabolism 十二月刊精选
撰文 | 张喆 生茂正 郭文秀 于剑
编辑 | 孟美瑶
校对 | 于剑
美食
人见人爱
猫见花开
但是如果肠胃不好的话
就只能望美食而兴叹了
本期Cell Metabolism中
科学家发现肠道菌群能够
通过己糖激酶调控宿主糖酵解
从而影响肠道细胞的线粒体呼吸和死亡
为肠道疾病的治疗提供了新的思路
Cell Metabolism
1、己糖激酶2的微生物调节与结肠炎中的线粒体代谢和细胞死亡有关
肠炎不要慌,抑制HK2起妙效!
中文摘要
己糖激酶(HK,Hexokinase)催化糖酵解的第一步反应,是糖酵解的限速步骤。HK2在肠道上皮细胞中高表达,有助于免疫反应,并在炎症期间上调。本研究利用肠道上皮细胞中特异性敲除HK2的小鼠(Hk2ΔIEC),研究HK2的微生物调节及其对炎症的影响。研究发现,Hk2ΔIEC鼠对急性结肠炎的易感性较低。通过分析结肠炎期间Hk2ΔIEC小鼠的上皮细胞转录组,并使用敲除HK2的肠道类器官和Caco-2细胞,发现敲除HK2后,上皮细胞死亡减少,线粒体呼吸下降。同时发现微生物群对HK2的表达和活性有很强的调控作用。微生物群衍生的短链脂肪酸(SCFA,short-chainfatty acid)丁酸通过组蛋白去乙酰酶8(HDAC8,his-tone deacetylase 8)抑制HK2表达,并降低野生型Caco-2细胞的线粒体呼吸,但在HK2敲除的Caco-2细胞中不起作用。补充丁酸盐在野生型小鼠中对结肠炎有保护作用,但对Hk2ΔIEC小鼠无保护作用。这一发现揭示了丁酸盐促进肠道稳态的机制,及靶向抑制HK2可以治疗炎症。
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己糖激酶
己糖激酶作为糖酵解反应的限速酶,将底物葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖并消耗ATP。目前,已发现四种由不同的基因编码己糖激酶,即HK1-4。其中,大多数成年人组织仅表达HK1,肌肉、脂肪组织和肠道上皮细胞则主要通过HK2进行糖酵解。此外,在肝脏和胰腺β细胞也发现了HK4(也称为葡萄糖激酶)的表达。
肠道菌群通过膳食纤维(如植物多酚和纤维)发酵可以生成短链脂肪酸(SCFA),如丁酸。在先前的研究中,丁酸盐可以作为结肠上皮细胞抗炎和抗肿瘤的有效调节剂,但其详细功能还有待研究。在本文中,研究人员发现丁酸盐可以通过组蛋白乙酰化酶8(HDAC8)下调HK2的表达,并通过抑制肽基-脯氨酰顺反异构酶F(PPIF)引起线粒体通透性转换孔(mPTP)开放的下降,降低线粒体呼吸速率和糖酵解通量。当发生炎症反应时,敲除HK2可以通过防止结肠上皮细胞中与线粒体功能相关的细胞死亡,从而保护由葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导产生的结肠炎。
参考文献:
[1] Yang J,Yu J. Protein Cell. 2018 May;9(5):474-487.
[2] Heneberg P.Antioxid Redox Signal. 2019 Jan 20;30(3):415-442.
[3] Aden Ket al.Gastroenterology.2019 Nov;157(5):1279-1292.e11.
Microbial regulation of hexokinase 2 links mitochondrial metabolism and cell death incolitis
一作:Finn Hinrichsen,PI:Felix Sommer
发表单位:Institute of Clinical Molecular Biology, University of Kiel
Abstract
Hexokinases (HK) catalyze the first step of glycolysislimiting its pace. HK2 is highly expressed in gut epithelium, contributes toimmune responses, and is upregulated during inflammation. We examined themicrobial regulation of HK2 and its impact on inflammation using mice lacking HK2 in intestinal epithelial cells (Hk2ΔIEC).Hk2ΔIEC mice were less susceptible to acute colitis. Analyzing the epithelial transcriptome from Hk2ΔIEC mice during colitis and using HK2-deficient intestinal organoids and Caco-2 cells revealed reducedmitochondrial respiration and epithelial cell death in the absence of HK2. Themicrobiota strongly regulated HK2 expression and activity. The microbiallyderived short-chain fatty acid (SCFA) butyrate repressed HK2 expression viahistone deacetylase 8 (HDAC8) and reduced mitochondrial respiration inwild-type but not in HK2-deficient Caco-2 cells. Butyrate supplementation protected wild-type but not Hk2ΔIEC mice from colitis. Our findings define a mechanism how butyrate promotes intestinal homeostasis and suggest targeted HK2-inhibition as therapeutic avenue for inflammation.
原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413121005325
癌症机制研究中
对肿瘤细胞异常的糖酵解十分关注
科学家们不是发现了新机制
就是在发现新机制的路上
本期Cell Metabolism中
最新的研究显示lncRNA在调控肿瘤细胞糖酵解中
扮演着出人意料的作用
2、NEAT1在促进乳腺癌生长和转移的代谢变化中起重要作用
癌症糖酵解加速器的关键角色——NEAT1
中文摘要
癌症的主要代谢变化是糖酵解加快,但其分子机制及其在癌症进展中的作用仍不明确。本研究发现在MMTV-PyVT小鼠中敲除长非编码RNA(lncRNA,long noncoding RNA)Neat1特异性阻断糖酵解的倒数第二步反应,显著抑制肿瘤的发生、生长和转移。机制上,NEAT1与PGK1/PGAM1/ENO1直接结合,并为PGK1/PGAM1/ENO1组装复合物提供支架结构,从而促进底物供给以实现高效糖酵解。值得注意的是,在癌症患者中NEAT1上调,并与这些复合物的高表达相关,而通过分子和药物手段阻断糖酵解倒数第二步反应则能够抑制NEAT1依赖的肿瘤发生。最后,本研究还证明了桥粒相关蛋白Pinin介导葡萄糖刺激的NEAT1核输出,从而发挥亚型特异性和旁斑(paraspeckle)非依赖性功能。这些发现阐明了NEAT1在肿瘤代谢中的直接调节作用,为Warburg效应提供了新的见解,并确定了潜在的治疗靶点。
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有氧糖酵解与Neat1
有氧糖酵解,也称为Warburg效应,是癌细胞获取能量的主要途径。有氧糖酵解产生ATP的效率很低,但却赋予肿瘤细胞很多优势。在有氧糖酵解中,葡萄糖即使在有氧条件下仍然被加工形成乳酸盐,并促进肿瘤细胞进一步增殖。
在先前的研究中,长非编码RNA Neat1可以通过控制代谢酶和转运蛋白的表达或通过调节信号通路来调节糖酵解代谢,但其机制尚不清楚。本研究发现Neat1在糖酵解的倒数第二步反应中发挥着重要功能,其敲除可以显著抑制肿瘤的发生、生长和转移。在葡萄糖刺激下,Neat1在细胞核中表达,随后通过受葡萄糖刺激调控的桥粒相关蛋白Pinin易位进入细胞质中,其中Neat1亚型1可以充当分子支架与三种糖酵解相关酶:磷酸甘油酸激酶1(PGK1,Phosphoglycerate Kinase 1)、磷酸甘油酸变位酶1(PGAM1,Phosphoglycerate Mutase 1)和烯醇化酶1(ENO1,Enolase 1)直接结合,从而促进这三种蛋白组合形成催化糖酵解的复合物,提高将1,3-二磷酸甘油酸(1,3-BPG)转变为磷酸烯醇丙酮酸(PEP,Phosphoenolpyruvate)的效率,为乳腺癌细胞增殖提供能量。
参考文献:
[1] ClemsonCM et al. Mol Cell. 2009 Mar 27;33(6):717-26.
[2] NaganumaT et al. EMBO J. 2012 Oct 17;31(20):4020-34.
NEAT1 is essential for metabolic changes that promote breast cancer growth and metastasis
一作:Mi Kyung Park,PI:Sup Song
发表单位:Department of Molecular and Cellular Oncology, TheUniversity of Texas MD Anderson Cancer Center
Abstract
Accelerated glycolysis is the main metabolic change observedin cancer, but the underlying molecular mechanisms and their role in cancer progression remain poorly understood. Here, we show that the deletion of the long noncoding RNA (lncRNA) Neat1 in MMTV-PyVT mice profoundly impairs tumor initiation, growth, and metastasis, specifically switching off the penultimate step of glycolysis. Mechanistically, NEAT1 directly binds and forms a scaffold bridge for the assembly of PGK1/PGAM1/ENO1 complexes and thereby promotes substrate channeling for high and efficient glycolysis. Notably, NEAT1 is upregulated in cancer patients and correlates with high levels of these complexes, and genetic and pharmacological blockade of penultimate glycolysis ablates NEAT1-dependent tumor igenesis. Finally, wedemonstrate that Pinin mediates glucose-stimulated nuclear export ofNEAT1,through which it exerts isoform-specific and paraspeckle-independent functions.These findings establish a direct role for NEAT1 in regulating tumor metabolism, provide new insights into the Warburg effect, and identify potential targets for therapy.
虽然每一只喵都十分可爱
但猫咪与猫咪间
颜值的波动很大
个中机制尚未可知
伤口修复过程中
巨噬细胞的功能变化也很大
从伤口恢复初期的促炎
到伤口愈合晚期的抗炎
本期Cell Metabolism中
科学家发现伤口修复早期和晚期的巨噬细胞
在线粒体呼吸、代谢特诊等方面
各自具有不同的特征
这对伤口的及时有序修复至关重要
3、线粒体代谢协调巨噬细胞在伤口愈合中的阶段特异性修复过程
小小线粒体协调伤口愈合
中文摘要
伤口愈合是一个高度协调的过程,该过程最初依赖于巨噬细胞的促炎功能,之后则伴随着这部分细胞的炎症消除。细胞代谢的变化可能介导了这些活性特征,但其机制尚不清楚。本研究从转录和功能水平上分析了小鼠炎症发生(早期)与瘢痕形成(晚期)皮肤伤口巨噬细胞的特征。结果发现早期阶段的糖酵解不足以确保有效的皮肤修复。通过电子传递链的条件性破坏及线粒体天冬氨酰-tRNA合成酶缺失实验相结合,并进行单细胞测序,发现早期伤口巨噬细胞亚群以线粒体ROS(mtROS,mitochondrial ROS)产生和HIF1α稳定为标志,并最终驱动促血管生成程序,这对伤口的及时愈合至关重要。相反,在晚期阶段,促消炎(pro-resolving)伤口巨噬细胞以IL-4Rα介导的线粒体呼吸和线粒体低毒兴奋效应(mitohormesis)为标志。总的来说,本研究揭示了线粒体代谢变化是伤口愈合过程中巨噬细胞发挥效应功能的关键调节机制。
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生物体的损伤修复
皮肤损伤后的伤口愈合涉及皮肤中多种细胞之间复杂的相互作用,主要包括角质形成细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和募集的免疫细胞,以及它们相关的细胞外基质。在大多数组织中,皮肤受损会引起细胞修复程序的运转。根据对损伤反应的变化,可分为促炎、组织生成和组织重塑三个阶段。
在组织损伤后,组织立即进入促炎阶段。此阶段需要凝血级联、炎症通路和免疫系统共同维护,通过阻碍液体流失并去除失活的组织从而防止感染。其中,血小板凝集产生栓塞实现最初的止血,随后纤维蛋白基质形成血纤维蛋白块促进凝固。凝固后的组织则由嗜中性粒细胞和巨噬细胞引起炎症反应清理创口。在2-10天后,新组织开始形成。在该阶段中角质形成细胞迁移进入受损真皮层形成新的血管。此外,其他细胞也已经从伤口迁移,完成修复工作。当修复工作大致完成后,大多数内皮细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞经历细胞凋亡或从伤口退出,留下含有少量细胞且主要由胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白组成的团块。最终,成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞分泌的基质金属蛋白酶对蛋白团块进行重塑,并增强修复后的组织。
先前研究发现巨噬细胞可以转换激活形态来响应其组织受损的微环境。而在本研究中,作者发现在早期促炎阶段中,巨噬细胞更倾向于进入M1/糖酵解型,通过抑制线粒体氧化磷酸化,引起TCA循环阻滞,从而更好的促进糖酵解反应。在这一形态下,巨噬细胞分泌促炎性细胞因子和趋化因子,发挥免疫监视功能。此时,单纯的糖酵解反应已经不足以激活促血管生成反应,而是需要线粒体复合物的帮助。在组织受损后,糖酵解产生的丙酮酸进入线粒体参与被中断的TCA循环,促进柠檬酸盐和琥珀酸盐的产生。这些产物的积累可以促进线粒体呼吸复合物I和III产生mtROS,从而维持缺氧诱导因子1α(HIF-1α,Hypoxia inducible factor 1α)的稳定。稳定后的HIF-1α则能够上调IL-1β和血管内皮生长因子A(Vegfa,Vascular endothelial growth factor A)的基因表达,最终促进血管生成和引发炎症反应。
而在组织生成阶段,巨噬细胞倾向于转变为M2/氧化型,通过分泌抑制性细胞因子IL-10或TGF-β等下调免疫应答。在这一阶段中,糖酵解反应减缓而分解代谢过程激活。IL-4和IL-13激活受体IL-4Rα,促进线粒体生物发生和氧化磷酸化途径,激活未折叠蛋白反应(UPRmt),从而维持线粒体稳态,更好的促进低毒兴奋效应,修复受损组织。而当线粒体氧化呼吸链被抑制后,线粒体则通过线粒体综合应激反应(mito ISR),从而代偿性激活UPRmt以维持正常水平,促进病理条件恢复正常化。
参考文献:
[1] Gurtner GC etal.Nature. 2008 May 15;453(7193):314-21.
[2] O'Neill LA,Pearce EJ.J Exp Med. 2016 Jan 11;213(1):15-23.
[3] Saraiva M, O’GarraA.Nat Rev Immunol. 2010 Mar;10(3):170-81.
Mitochondrial metabolism coordinates stage-specificrepair processes in macrophages during wound healing
一作:Sebastian Willenborg,PI:Sabine A. Eming
发表单位:Department of Dermatology, University of Cologne
Abstract
Wound healing is a coordinated process that initially relies onpro-inflammatory macrophages, followed by a pro-resolution function of thesecells. Changes in cellular metabolism likely dictate these distinct activities, but the nature of these changes has been unclear. Here, we profiled early-versus late-stage skin wound macrophages in mice at both the transcriptional and functional levels. We found that glycolytic metabolism in the early phaseis not sufficient to ensure productive repair. Instead, by combining conditional disruption of the electron transport chain with deletion of mitochondrial aspartyl-tRNA synthetase, followed by single-cell sequencing analysis, we found that a subpopulation of early-stage wound macrophages aremarked by mitochondrial ROS (mtROS) production and HIF1α stabilization, which ultimately drives a pro-angiogenic program essentialfor timely healing. In contrast, late-phase, pro-resolving wound macrophagesare marked by IL-4Rα-mediated mitochondrial respiration and mitohormesis.Collectively, we identify changes in mitochondrial metabolism as a criticalcontrol mechanism for macrophage effector functions during wound healing.
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GMT+8, 2024-12-23 18:31
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