人用及兽用狂犬病疫苗(8)

前记: 

目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病：科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年5月面世。

该书共有22章，其中第14章是《Human and animal vaccines(人用及兽用疫苗）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

第14章 人用及兽用疫苗(8)

Human and animal vaccines

狂犬病毒颗粒可通过γ射线、紫外线辐射以及乙酰乙烯亚胺（AEI）、二元乙烯亚胺（BEI）和β- 丙内酯（BPL）等化学试剂实现灭活。

疫苗生产商更倾向选用作用于病毒核酸、对病毒蛋白衣壳几乎无影响的化学灭活剂，而非物理灭活剂。不推荐苯酚、甲醛等传统化学灭活剂，因其可能降低疫苗的免疫原性，并产生有毒或刺激性物质（Reculard, 1996）。目前，BEI与BPL是兽用狂犬病疫苗的首选灭活剂。选择BEI作为病毒灭活剂，是因其稳定性高、制备简便、成本低廉、灭活效果极佳，操作危险性低于多数其他灭活剂，且制得的疫苗效价高、稳定性好（Bahnemann, 1990; Mondal, Neelima, Seetha Rama Reddy, Ananda Rao, & Srinivasan, 2005）。

相比之下，BPL 成本更高，且在37°C条件下稳定性弱于BEI，但凭借优异的灭活效果，仍被广泛应用于病毒灭活。理论上，狂犬病毒可在浓缩前或浓缩后进行灭活，若采用超滤浓缩前灭活的方式，需注意避免病毒聚集体形成。病毒灭活是狂犬病疫苗生产的关键步骤，终疫苗中若存在感染性病毒，可引发狂犬病并导致死亡。曾有多起狂犬病疫苗因疑似含有感染性病毒而被市场召回的事件（CDC, 2004），这凸显了优化灭活条件、监测灭活动力学的重要性。兽用狂犬病疫苗的灭活工艺已通过研究BEI的灭活动力学得到验证（Mondal et al.,2005）。

保障疫苗纯度与安全性的监管要求，取决于产品的具体用途（Wolff & Reichl, 2011）。兽用疫苗的研发流程，其监管与临床前试验要求通常更为宽松。而遵循相关监管要求，是人用疫苗研发中成本占比最高的环节。兽用疫苗从研发初期到上市的周期更短，能提升研发投入的投资回报率。

兽用灭活狂犬病疫苗的生产无需像人用疫苗生产那样采用复杂的下游工艺，进一步缩短了生产时间、降低了成本。但所有兽用狂犬病疫苗，均需满足国家监管机构在纯度、安全性、效价、免疫持续期、有效性、稳定性、抗原含量、鉴别、有效灭活及无菌性等方面的最低标准（OIE, 2019）。

由于下游工艺相对简化，兽用狂犬病疫苗可能残留牛血清白蛋白、宿主细胞DNA、病毒聚集体等多种有害杂质。例如，牛血清白蛋白存在引发速发型过敏反应甚至致死的风险（Ohmori et al.,2005）；宿主细胞DNA则可能转移活化的细胞癌基因和/或病毒癌基因（尤其当细胞基质具有致瘤性时），还可能通过病毒核酸产生感染性病毒，或因序列插入敏感基因调控区引发异常基因表达（Vitrology, 2008）。研究证实，使用核酸酶可有效清除宿主细胞DNA，且不会影响狂犬病疫苗的稳定性、免疫原性与有效性（Li et al., 2014）。

（未完待续）

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权威的大型学术专著《狂犬病（Rabies）》最新版已面世　（https://mp.weixin.qq.com/s/7v3fyBpGaHqHUZbZgPc3fw）

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