人类狂犬病的治疗(3)

Therapy of human rabies

前记: 

目前国际上关于狂犬病研究最权威最全面的大型学术专著是《狂犬病：科学基础和管控（RABIES: SCIENTIFIC BASIS OF THE DISEASE AND ITS MANAGEMENT）》，简称《狂犬病(RABIES)》。该书最新版（第４版）已于2020年5月面世。

该书共有22章，其中第17章是《Therapy of human rabies(人类狂犬病的治疗）》。现将此章的内容全文翻译成中文供参考。

第17章 人类狂犬病的治疗(3)

Therapy of human rabies

1. 从狂犬病中康复的人类病例(2)

(Human cases with recovery from rabies)

第四例发生在1992年墨西哥的一名9岁男孩（Alvarez et al., 1994）。该男孩面部遭犬只严重咬伤，接受了局部伤口处理。咬伤次日开始接种VERO狂犬病疫苗，但未给予狂犬病免疫球蛋白进行被动免疫。咬伤后第19天出现发热和吞咽困难，随后出现多种异常神经体征和抽搐。从未出现恐水或吸气性痉挛。入院后很快进入昏迷。脑脊液白细胞数为184个/μL（65%为单核细胞）。需机械通气数日。唾液中未分离出狂犬病病毒，皮肤活检和角膜印片亦未检出病毒抗原。血清中和抗体滴度峰值为 1:34,800（咬伤后39天），脑脊液抗体滴度极高。遗留严重神经功能缺损，包括四肢轻瘫和视力障碍。虽曾一度恢复，但近4年后死亡（L. Alvarez, 个人通讯）。

第五例是一名6岁印度女孩，面部和手部被犬只咬伤，该犬4天后死亡（Madhusudana, Nagaraj, Uday, Ratnavalli, & Kumar, 2002）。她在伤后第0、3、7天接种了三剂纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗（PCECV），但未行局部伤口处理，也未注射狂犬病免疫球蛋白。咬伤后14天出现狂犬病临床症状，包括发热、液体吞咽困难及幻视。考虑可能为PCECV引起的罕见神经并发症，遂给予甲泼尼龙和一剂人二倍体细胞狂犬病疫苗。随后出现流涎和局灶性运动性癫痫，并进入昏迷。磁共振显示大脑皮层、基底节及脑干T2加权高信号。脑脊液细胞数增多。发病110天后血清中和抗体滴度达峰值 1:312,000（7800 IU/mL），此时脑脊液抗体滴度为1:182,000（4550 IU/mL）。未分离到病毒，皮肤活检和角膜检测均为阴性。遗留严重神经功能缺损，包括肢体强直和不自主运动，常呈角弓反张姿势。约 2 年后死亡（S. Madhusudana, 个人通讯）。

   第六例发生在 2004 年威斯康星州（Willoughby Jr. et al., 2005）。一名既往健康的 15 岁女性在教堂活动中被蝙蝠咬伤左食指，随后放生蝙蝠。伤口用双氧水清洗，但当时未就医。咬伤约一个月后出现左手麻木和刺痛，3 日内发展为因双侧部分展神经麻痹导致的复视、不稳、恶心和呕吐。脑部 MRI 正常。发病第 4 天脑脊液白细胞数为 23 个/μL（93% 为淋巴细胞），蛋白轻度升高至 50 mg/dL。随后出现发热（38.8°C）、眼球震颤、左臂震颤和流涎，此时才获知蝙蝠咬伤史。神经症状出现 5 日后转至密尔沃基三级医院。复查MRI正常。入院首日即检测到血清和脑脊液中抗狂犬病病毒中和抗体（初始分别为1:102和1:47），随后升高（分别至 1:1183 和 1:1300）。这些抗体水平在早期病程中尤其高。颈后皮肤活检未检出病毒抗原，皮肤活检和唾液中经RT-PCR未检出病毒RNA，唾液病毒培养阴性。患者接受气管插管并进入药物诱导昏迷，包括持续静脉输注非竞争性NMDA（N-methyl-D-aspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）拮抗剂氯胺酮（ketamine） 48 mg/kg/天，以及静脉注射咪达唑仑（midazolam） 7 天。有意维持脑电图的爆发性抑制模式，并加用苯巴比妥。还接受静脉利巴韦林（ribavirin，病毒唑）和每日200 mg金刚烷胺（amantadine）经口给药。病情好转，出院时仍存神经功能缺损，此后继续出现神经功能改善（Hu, Willoughby Jr., Dhonau, & Mack, 2007）。该治疗方法被称为“密尔沃基方案”，并被大力推广用于狂犬病患者治疗。

  （补注：这是唯一在发病前后都未接种过狂犬病疫苗，并在发病后最终完全康复的病例。）

自 2004 年以来，已报告 22 例存活病例，其中 16 例（80%）来自印度（全部在 2010 年后，11 例在 2015 年后），大多数遗留严重神经功能缺损，少数幸存者仅有轻中度后遗症（表 17.1）。重症监护水平的提高无疑至少部分促成了近年来狂犬病存活病例数的增加。

另有两例报告有狂犬病病毒抗体，但血清和脑脊液中无中和抗体，不应视为狂犬病康复者。第一例为女性，缺乏典型狂犬病临床特征，无需重症监护（Holzmann-Pazgal et al., 2010）。她有发热、头痛、颈项强直、定向障碍和肢体无力，脑脊液细胞数增多，MR 示侧脑室扩大。在接受人狂犬病免疫球蛋白和一剂狂犬病疫苗后，血清中仅产生低滴度中和抗体（最高 1:14），脑脊液中无可检出的中和抗体（Holzmann-Pazgal et al., 2010）。其他狂犬病检测（病毒抗原和 RNA）均为阴性。第二例为来自加利福尼亚的8岁女性（Wiedeman et al., 2012）。初有咽痛和呕吐，数日内出现吞咽困难，随后数日出现腹痛及颈背疼痛，次日再发咽痛和腹痛，并出现意识模糊。病情迅速恶化，需气管插管。脑脊液白细胞6个/μL，蛋白62 mg/dL。数日后出现上升性弛缓性麻痹，T2 和FLAIR显示皮层、皮层下区及脑室周围白质信号异常。电生理检查符合脱髓鞘性、以运动为主的周围神经病。血清和脑脊液中可检出狂犬病病毒特异性IgG和IgM，但未产生中和抗体。其他所有狂犬病检测亦为阴性。住院两周多后逐渐好转，再经5周康复治疗后出院回家。这两例均无典型狂犬病临床特征，加上缺乏或仅产生极低水平的中和抗体，提示其不大可能从狂犬病中康复。其病因和发病机制仍不清楚，但不应视为狂犬病幸存者。

（未完待续）

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