狂犬病基本知识（要点）（上）

引言

狂犬病100% 可预防。狂犬病可以被消除（be eliminated）。

全球有望在2030年消除狂犬病，中国有望在2025年消除狂犬病。

历史

狂犬病古已有之。

因病死率为百分之百，狂犬病毒会与它感染的宿主同归于尽，所以狂犬病毒很难广泛传播，狂犬病在历史上从来只是零星散发，人群中的发病率通常不超过十万分之一。

法国科学家路易斯·巴斯德在1885年发明了狂犬病疫苗。这是人类在天花疫苗后发明的第二种疫苗，对人类控制狂犬病起着决定性的作用。

流行病学

欧美发达国家和拉美等地的发展中国家通过多年持续对狗和猫进行大规模疫苗接种而消除了人狂犬病。

狂犬病目前仅在亚洲和非洲的若干较落后的发展中国家（包括中国）仍造成严重危害。

病毒和基因组

狂犬病毒是一种子弹状有包膜的病毒粒子(大小为180×75 nm)，病毒分类上属于弹状病毒科（Rhabdoviridae family）丽沙病毒属（Lyssavirus genus）。 

已知有十多种不同的狂犬病毒基因型。

经典狂犬病毒(RABV -基因1型)及其多种变异株在世界范围内广泛分布，并在人和动物中引起狂犬病。人的狂犬病基本上都由此病毒引起。

狂犬病毒基因组包含5个高度保守的单顺反子（monocistronic）基因，分别与5个病毒蛋白相关：糖蛋白(G)、核蛋白(N)、基质蛋白(M)、非结构蛋白(NS)和RNA依赖的RNA聚合酶蛋白(L)。

组特异性N蛋白具有免疫沉淀、补体固定、免疫荧光和ELISA活性，在诊断和病毒鉴定中起重要作用。

M蛋白通过调节病毒的转录和复制，负责病毒的组装和出芽。

G蛋白(血清型特异性)起保护和中和抗原的作用。它负责与目标细胞受体结合。

L是狂犬病毒所携带的最大的结构蛋白,对环境的耐受能力很弱，极容易丧失活性，从而使整个病毒极容易失活。

NS和L蛋白对狂犬病毒的存活和复制至关重要。

传播方式

狂犬病毒进入人体最常见的途径是通过患病动物咬伤或抓伤。狂犬病毒不能经完整的皮肤感染。

非咬伤暴露途径包括吸入雾化的狂犬病毒、角膜/器官移植，擦伤、开放性伤口、粘膜沾上含狂犬病毒的唾液或动物脑组织等传染性物质。粘膜污染是暴露于狂犬病的一种成功率非常低的可能途径。

被已知患狂犬病动物咬伤后，未经治疗的个人患狂犬病的概率：头部咬伤为50-80％，手或胳膊咬伤为15-40％，腿部咬伤为3-10％。 

WHO明确认定：“摄入已感染狂犬病的动物的生肉或其他组织不是人类狂犬病的一个感染源。”

储存宿主和偶然宿主

狂犬病毒可感染所有的哺乳动物，但不能感染鸟类、爬行类、两栖类和其他所有低等动物。

狂犬病毒的储存宿主(reservoirs host)只分布在哺乳纲的食肉目和翼手目这两个目，病毒在该种动物的群体内能持续传播下去，病毒和动物都不会绝种。

人狂犬病中99%来源于狗。狗是狂犬病毒最重要的储存宿主动物。

　　偶然宿主不能维持狂犬病毒的持续存在，此类动物包括马、牛、猪等家畜，以及鼠类等，这些动物通常不传播狂犬病。

狂犬病的发病机制

潜伏期根据病毒浓度、接种部位和该部位神经分布密度的不同而有很大差异，从2周到1年不等(平均为2到3个月)。

头部、面部、颈部和手部有出血的抓咬风险最大，通常会导致较短的潜伏期，因为它们与中枢神经系统（CNS）的距离缩短，伤口附近神经元数量增多。

病毒借助于G蛋白与目标细胞(肌细胞,邻近的感觉和运动神经元)上相应的受体作用，进入肌肉或其他局部组织中复制，然后通过运动终板(endplates)和运动轴突（axons）到达CNS。

病毒以每天12- 100毫米的速度通过快速的轴突逆行运输向CNS传播。

受体包括烟碱乙酰胆碱受体、神经细胞粘附分子(CD56)和低亲和力神经生长因子受体(NTR75)。

 狂犬病毒在CNS中增殖后，沿神经通路离心传播到外周，特别是通过副交感神经系统，感染唾液腺和皮肤等器官。

在大多数人类狂犬病病例中，在出现临床症状后的早期（第7－10天）检测不到免疫反应（抗体）。

抑制细胞凋亡可能是促进狂犬病毒在神经系统中不断前移的一种策略。

免疫病理学

在狂犬病病例中，CNS内几乎完全没有炎症反应。

通过浸润激活的T细胞分泌的IFN-g最初可诱导星形胶质细胞和小胶质细胞表达I类和II类主要组织相容性复合体(MHC)抗原，并启动这些I类和II类MHC抗原为后续细胞因子的产生做准备。

CNS中的其他介质如前列腺素、IFN-a、IFN-b、IFN-g等细胞因子、去甲肾上腺素、血管肠肽等内源性神经肽可通过抑制I类、II类MHC表达和胶质细胞产生细胞因子来抑制免疫反应。

有缺陷的神经传递涉及神经递质，如乙酰胆碱，血清素和伽马氨基丁酸(GABA)，可能是重要的狂犬病发病机制。

一氧化氮诱导的神经毒性也可介导神经功能障碍。

狂犬病毒逃避宿主的免疫反应

在CNS中，由于T细胞被病毒灭活，所以它们在抑制狂犬病毒感染方面效率低下。

在流产型狂犬病毒毒株感染时，T细胞具有保护作用，但在脑炎型毒株感染时，由于T细胞在外周的激活水平，T细胞不具有保护作用。

狂犬病毒利用未感染神经元分泌的降钙素基因相关肽、血管肠肽、去甲肾上腺素等多种内源性因子来抑制迁移T细胞的功能。

狂犬病毒感染的神经元上调B7-H1、FasL、HLA-G等免疫破坏分子，激活T细胞后触发死亡信号，导致迁移T细胞死亡。

抑制干扰素的反应也有利于狂犬病毒感染。

在狂犬病进展期间，有限的神经炎症导致T细胞通过血脑屏障进入CNS。

限制进入或特异性破坏迁移的B细胞也有助于免疫逃避策略。

在狂犬病毒在神经系统复制过程中，神经元胞体未被过早凋亡破坏，神经完整性得以保留。

将TLR3隔离到内基氏小体（Negri bodies）中，以保护受感染的神经元，避免发生凋亡。

 狂犬病的病理学

狂犬病毒通过引起大脑功能的不可逆改变而导致宿主死亡，但病毒通常不引起大脑神经细胞明显的形态学改变。

但新近的研究可观察到大脑、脊髓和外周神经的神经节细胞变性、神经周围及血管周围的单核细胞浸润和噬神经细胞现象。

 脑干、下丘脑和边缘系统可能发生血管病变，如血栓和出血。

还可观察到唾液腺和泪腺、胰腺和肾上腺髓质因变性形成的微小病灶。

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　　狂犬病基本知识（要点）（下） 2020-03-25