WHO关于狂犬病免疫接种的立场－最新更新

The WHO position on rabies immunization – updates（Oct.3,2019）

Katherine L. O’Brien a,⇑, Terry Nolan b, 代表WHO免疫战略咨询专家组(SAGE)的狂犬病工作组(WG)

a 美国约翰霍普金斯大学彭博(Bloomberg)公共卫生学院;

b 澳大利亚墨尔本大学墨尔本人口与全球卫生学院

原载：Vaccine 37 (2019) A85–A87（今年10月3日出版）

1.     狂犬病是致命的，但是是可以预防的。 

狂犬病是一种被忽视的人畜共患疾病，每年造成约5.9万人死亡。主要受影响的是非洲和亚洲的农村人口，约40%的病例发生在15岁以下儿童中。该病通过受感染动物的咬伤和抓伤传播，狗是导致99%人类狂犬病病例的罪魁祸首。虽然一旦出现临床症状后狂犬病就是致命的，但它可以通过下列举措进行预防： (i)为犬只接种疫苗，从源头控制疾病;  (ii)知晓狂犬病，知道在暴露后需要寻求治疗;  (iii)为可能暴露于狂犬病的人士提供适时的暴露后预防(PEP)措施;   (iv)对可能暴露于狂犬病毒的高危人群进行暴露前预防(PrEP)。

暴露后预防(PEP)是在潜在暴露于狂犬病病毒后使用的，包括严格的伤口冲洗、一系列狂犬病疫苗接种，有时使用狂犬病免疫球蛋白(RIG)(表1)。RIG根据来源可以分为马源RIG(eRIG)和人源RIG(hRIG)，此外还有用单克隆抗体(mAb)制备的RIG [3]。暴露前预防(PrEP)包括在潜在暴露前进行的一系列狂犬病疫苗接种。

建议对暴露于狂犬病的高危人群，如职业高危人群、在高度流行环境中无法及时获得足够PEP的亚群以及可能暴露于狂犬病[3]的高危旅行者进行暴露前预防(PrEP)。

虽然PEP和PrEP可以通过肌肉注射(IM)或皮内注射(ID)，但用ID注射疫苗既能节约剂量，又能节约成本。现代纯化的细胞培养和鸡胚为基础生产的狂犬病疫苗用于所有年龄的人都是高度免疫原性、有效和安全的[3]。

2，2018年WHO关于狂犬病处置建议的最新更新 

WHO免疫战略咨询专家组(SAGE) 在2017年成立了狂犬病预防工作组(WG)，对狂犬病疫苗和免疫球蛋白进行全面的证据审查，并向SAGE提出关于狂犬病预防方案的推荐意见(5、6)。该工作组系统地开展工作，提出了第一套狂犬病免疫接种的建议，以取代WHO 2010年的建议。

WHO关于狂犬病疫苗的2018年最新立场，是为了回应制定更加规范可行的建议的需要，促进狂犬病这一公共卫生问题的解决，同时保持最高水平的个体效率[5]。通过考量WHO以前的建议与流行地区现行的PEP和PrEP使用方法之间的差异，更新的目的是考虑可用的所有最新证据，以改善弱势人群获得可挽救生命的医疗救助的机会。 这包括重点改进狂犬病PEP的供应，通过用时更短、更便宜、更可行的PEP和PrEP方案，更好地满足缺医少药人群的需要，并在不影响效果的情况下谨慎使用狂犬病免疫球蛋白(RIG)。WHO关于狂犬病疫苗接种立场文件的修订，也是为了配合或补充其他正在平行开展的工作，目的都是努力对狂犬病预防提供清晰和实用的指导。这些工作包括WHO狂犬病专家咨询会议第三次报告[2],持续更新的WHO狂犬病的实验室技术诊断手册,和全球在2030年前结束经狗介导的人类狂犬病死亡战略计划[7]。

表 1  WHO狂犬病暴露的类别和PEP的适应症

表2  WHO狂犬病疫苗立场文件2018年更新的主要变化一览。

3.    WHO狂犬病免疫立场的关键变化 

WHO狂犬病免疫立场的关键变化概述如下; 2018年狂犬病立场文件提供了详细的文献描述和建议[3]。 

3.1.         关于PEP和PrEP[3]的最新建议摘要

证据表明，现代狂犬病疫苗(>2.5 IU/IM剂量)，无论是用于PEP还是PrEP，在皮内(ID)接种时，其免疫原性和有效性与肌肉(IM)接种[8]相当或更高。通过ID途径给药时，使用0.1 ml的CCEEV，给药时使用完整的一小瓶(0.5 ml或1 ml)。狂犬病疫苗和RIG被认为是安全的，可用于孕妇和哺乳期妇女、艾滋病毒感染者和其他可能免疫功能低下的人。应立即或尽快用肥皂、清洁剂和大量的水对所有被咬伤、抓伤和粘膜暴露的伤口进行强力清洗。

WHO以前建议的狂犬病疫苗接种方案仍然是可以接受的，但是WHO现在还建议采用更新、需时更短的疫苗接种方案，以降低疫苗的成本和数量,并减少进行 PEP 和 PrEP所需的就医的次数。这些适用于从未接种过疫苗的个人(所有年龄组)的新的PEP免疫程序包括 (a) 第0、 3和7天每次2个位点的ID接种，或 (b)  1个位点的IM接种共四次，第0、3、7天各一次，最后一次在第14－28天之间任意选择。

RIG适用于以前未接种过疫苗个体的III类暴露。无论是否能用上RIG，所有III类暴露患者应立即接种狂犬病疫苗。RIG终生最多只应使用一次，最好在PEP首次开始时使用，即在首次接种狂犬疫苗后不超过7天内使用。马源RIG在给药前进行的皮肤测试是不可靠的，以后不应该进行。

如果可以获得，狂犬病单克隆抗体(mAb)产品为RIG提供了一种潜在的替代产品。如果仅有数量有限的RIG可用，它的分配应该优先考虑高风险的患者，即三级暴露的患者；属于多重咬伤；深度咬伤，或体内神经高度密集分布的部位，如头、颈部和手部被咬伤；严重的免疫缺陷患者；咬人的动物可确认或疑似患狂犬病的动物，或者是由蝙蝠引起的咬伤、抓伤或粘膜暴露。RIG应该按最大的计算剂量浸润式注射到伤口周围。

若伤口较大或多处，可用生理缓冲盐水稀释RIG至最大计算体积，使其有足够的体积完全渗入伤口。相比之下，如果计算的RIG剂量超过了能够在伤口内部和周围完全注射的剂量，WHO不再建议在距离伤口较远的部位注射剩余的RIG剂量。因此，如果计算的RIG剂量太大，无法对局部伤口进行渗透，则可以将其分装更小的独立注射器，剩余未使用的RIG可以当天用于其他病人，如果妥善储存和无菌处理的话。未使用的分装的RIG应在一天结束时丢弃。

PrEP只应考虑应用于狂犬病暴露的高风险的人(见立场文件)[3]。有预先准备的书面证据的个体，或之前作为PEP至少注射过2针狂犬疫苗的个体，被认为是已经预先免疫，并且在再次暴露的情况下，可以从没有RIG的简化PEP中获益。现在推荐给所有年龄段的人的PrEP时间是 (a) 第0天和第7天的2点ID，或 (b) 第0天和第7天的1点IM。 

3.2.         未来的狂犬病疫苗研究的需要

狂犬病工作组审查程序确定了方法学指南中还存在空白：如何评估新的狂犬病PEP和PrEP方案的非劣效性？如何确定影响免疫缺陷患者临床结果的因素？如何基于证据确定适用于重复暴露人群的最佳实践？该工作组还特别强调，对具有更好的热稳定性、延长的货架寿命和可减少包装体积的新疫苗，对改进社区层面疫苗分发系统，以及对除狂犬病毒以外的其他丽沙病毒也具有广谱保护作用的新型疫苗都有需求。还需要有进一步的证据来证明甚至更短的PEP和PrEP方案的潜力，如在狂犬病流行的环境(包括特殊人群)中能否一次就医就完成PrEP？

4.      更新的狂犬病免疫建议对公众健康的影响 

总体而言，修订后的建议将使狂犬病疫苗接种时间表更有效，因为它允许使用更短、更节省成本和剂量的皮内 (ID) 接种方案，并减少对RIG(表2)[9]的需求。各国和社区现在面临的挑战是实施这些变革，以改善获得拯救生命的PEP的机会，并减轻这一致命疾病的负担。采用新的疫苗接种方案,包括从肌肉（IM）转向皮内(ID)疫苗接种是增强支付能力的关键，能使更多的人有条件获得狂犬病的PEP和PrEP处置。鼓励疫苗制造商向国家监管当局提交许可变更申请，将皮内(ID)接种和WHO推荐的接种方案作为已获批准的使用方案印制在疫苗产品的标签上。

此外，单克隆抗体(mAb)产品的开发、注册和使用可作为马源RIG(eRIG)或人源RIG(hRIG)的替代品，因为单克隆抗体可以以标准化的质量大量生产，在生产过程中不使用动物，并且具有更高的有效性且能减少不良事件发生的风险。到目前为止，只有一种mAb产品在2017年获得了许可。开发含有两个或多个具有不重叠表位的单克隆抗体的产品将是有益的。此外，WHO建议建立注册的维持机制(a registry be maintained)，以监测mAb产品在获得许可证后的有效性。

5.           结论

WHO关于狂犬病免疫接种的2018年最新立场，是朝向改善狂犬病公共卫生结果、增加卫生公平性和最终实现到2030年全世界人类狂犬病零死亡的全球目标迈出的重要一步。各国现在的任务是执行这些建议以拯救生命，并帮助推进采取更广泛的努力，以消除这种疫苗可预防疾病造成的死亡。

References

[1] Hampson K, Coudeville L, Lembo T, Sambo M, Kieffer A, Attlan M, et al. Global alliance for rabies control partners for rabies prevention. Estimating the global burden of endemic canine rabies. PLoS Negl Trop Dis 2015;9(4):e0003709.

[2] WHO. WHO Expert Consultation on Rabies, third report: WHO Technical Series Report No. 1012. Geneva; 2018. ISBN 978-92-4-121021-8.

[3] WHO. Rabies Vaccines: WHO Position Paper – April 2018. Weekly Epidemiological Record, No. 16; 2018, 93. 201–20.

[4] Hampson K, Cleaveland S. Briggs D Evaluation of cost-effective strategies for rabies post-exposure vaccination in low-income countries. PLoS Negl Trop Dis 2011;5(3):e982.

[5] WHO. Rabies Working Group Report, SAGE meeting October 2017. http://www. who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/1_Background_paper_WG_ RABIES_final.pdf [accessed June 2018].

[6] WHO. Guidance for the development of evidence-based vaccination-related recommendations. 2017. http://www.who.int/immunization/sage/Guidelines_development_recommendations.pdf [accessed June 2018].

[7] WHO. The Global Strategic Plan to End Human Deaths from Dog-Mediated Rabies By 2030. http://www.who.int/rabies/United_against_Rabies/en/ [accessed June 2018].

[8] Denis M, Knezevic I, Wilde H, Hemachudha T, Briggs DJ, Knopf L. An overview of the immunogenicity and effectiveness of current human rabies vaccines administered by intradermal route. [submitted for publication].

[9] Hampson K, Abela-Ridder B, Bharti O, Knopf L, Lechenne M, Mindekem R, et al. Modelling to inform prophylaxis regimens to prevent human rabies 2019;37 (S1):A166–73.

原文全文下载：

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