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“气不固摄”和“补气固摄”能够实现科学话语的跨越吗？
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气血、经络、阴阳等中医概念，如何用科学道理讲清楚？如何向世界传递中医理论内涵？9月22日，在中华中医药学会主办的第一期“中医药十大学术进展前沿科技”沙龙上，全国相关领域的4位院士、30余位专家围绕2021年度中医药十大学术进展之一的“基于微血管屏障的气虚不固摄和补气固摄理论的初步揭示”（北京大学医学部中西医结合学系韩晶岩教授团队项目，相关内容已通过论文形式发表于《中国实验方剂学杂志》2022年第14期）进行了深入研讨。笔者一边学习，一边梳理如下：
1. 科学问题的提炼
据作者介绍，微血管屏障损伤是微血管渗漏引发水肿的基础，且调控渗透压不能改善损伤的微血管屏障；补气固摄方药治疗水肿疗效明显，但其作用机制不清晰。因此，本项目提炼的科学问题是：（1）微血管屏障损伤的发生机制；（2）补气固摄方药改善血管屏障、抑制微血管渗漏和水肿的机制。
2. 科学问题的论证
围绕以上科学问题，项目进行了如下研究：
1. I/R引发气虚不固摄及芪参益气滴丸补气固摄作用机制
心肌梗死介入或溶栓、脑梗死溶栓或取栓引起的缺血再灌注（I/R）损伤和脓毒症等都可引起微血管屏障损伤、微血管渗漏增加、微血管周围水肿和血容量降低，这是有待解决的临床问题。韩晶岩团队提出了后天之气（氧气和水谷精微）经线粒体三羧酸循环和呼吸链产生ATP，将球状肌动蛋白（G-actin）组装成丝状肌动蛋白（F-actin），支撑血管内皮细细缝隙连接，进而发挥固摄作用的假说，证实了芪参益气滴丸（黄芪、丹参、三七、降香）可抑制I/R引起的大鼠心脏血管内皮细胞线粒体呼吸链复合物Ⅴ的活性降低及其亚基ATP合成酶亚基δ（ATP5D）的低表达、ATP含量降低，抑制F-actin 解聚，抑制血管内皮细胞间的紧密连接相关蛋白Claudin-5、Occludin、闭锁小带蛋白1（ZO-1）低表达、黏附连接蛋白血管内皮细胞钙粘连蛋白（VE-cadherin）低表达，抑制大鼠肉瘤（Ras）同源基因家族成员A（RhoA）、Rho 激酶1（ROCK1）、肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，抑制血管内皮细胞缝隙开放，抑制细胞旁途径渗漏；同时，证实了芪参益气滴丸抑制类固醇受体辅活化子（Src）活化，微囊蛋白1（Cav-1）的表达和磷酸化，抑制跨细胞途径渗漏；抑制了I/R引起的大鼠冠状血管微静脉的血浆白蛋白渗漏。阐明了I/R引起的气虚不固摄的科学内涵，揭示了芪参益气滴丸通过补气固摄抑制I/R引起的心脏微血管屏障损伤和微血管渗漏的作用机制。
评论：这一研究，主要是探讨芪参益气滴丸改善缺血再灌注（I/R）损伤的复方药理学基础，其中医药理论阐述则是争取项目的说辞，无法完成逻辑自洽：（1）芪参益气滴丸（黄芪、丹参、三七、降香）可以一言以蔽之为“补气固摄”吗？（2）作者将“后天之气”定义为氧气和水谷精微，是否确实研究过它们“经线粒体三羧酸循环和呼吸链产生ATP”的具体过程，还是仅仅用现代生物化学理论附和一个无法实证的“气”的虚拟概念？（3）“气虚不固摄”是缺血再灌注（I/R）损伤（微血管屏障损伤）发生机制的科学阐述吗（这一点，无法达成科学共同体的认可）？关键在于，“气”是一个确定性概念吗？“虚”可以测量吗？“固摄”的可操作性何在？
2.脑梗死溶栓后的气不固摄及芪参益气滴丸补气固摄的作用机制
脑梗死发病后4.5 h内，国内外指南都推荐重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓，但在脑梗死发病后4.5h，rt-PA溶栓后的出血率达10%，死亡率约5%。韩晶岩研究团队证实了芪参益气滴丸可以减轻脑梗死4.5h的rt-PA溶栓大鼠血脑屏障损伤，减轻血浆白蛋白经脑微血管的漏出和出血。芪参益气滴丸抑制脑微血管渗漏的作用与其抑制线粒体ATP5D的低表达，抑制Occludin和VE-cadherin低表达和解聚，抑制Claudin-5、连接黏附分子1（JAM-1）、ZO-1、α-连环蛋白（α-catenin）及β-catenin的低表达，抑制Src、Cav-1的磷酸化相关；其抑制脑出血的作用与其抑制中性粒细胞、单核细胞与脑微血管的黏附、游出，释放基质金属蛋白酶-9（MMP-9），抑制脑血管基底膜Ⅳ型胶原和层黏蛋白的损伤相关。该研究结果提示气不固摄也是脑梗死溶栓后血脑屏障损伤的病理基础，进一步阐明了芪参益气滴丸补气固摄的作用机制。此外，研究发现芪参益气滴丸的补气组分黄芪总皂苷、活血组分丹参总酚酸、补气活血组分三七总皂苷联合使用也可发挥补气固摄作用，抑制大鼠颈总动脉血栓4.5h rt-PA溶栓引起的脑微血管渗漏和出血。
评论：这一研究，主要是探讨芪参益气滴丸及其组分减轻脑梗死4.5h的rt-PA溶栓大鼠血脑屏障损伤，减轻血浆白蛋白经脑微血管的漏出和出血的机制。值得质疑的是：（1）气不固摄是脑梗死溶栓后血脑屏障损伤的病理基础，能够得到科学共同体的认可吗？（2）争取科学共同体认可“气不固摄”理论，需要从哪些方面提供进一步的科学证据？（3）如何认证黄芪总皂苷为补气组分、丹参总酚酸为活血组分、三七总皂苷为补气活血组分，有实验证据吗？经过了怎样的研究？
3. 脂多糖（LPS）引起的微血管屏障损伤、微血管渗漏及生脉散制剂补气固摄的作用机制
脓毒症引起的多脏器微循环屏障损伤、微血管渗漏是其引起血容量降低、休克脱证属于热毒耗气伤津的范畴。生脉散（人参、麦冬、五味子）是补气生津、固摄生脉的经典名方。注射用益气复脉（冻干）是国家药品监督管理局批准的生脉散注射用冻干粉针剂（国药准字Z20060463），救治感染性休克临床效果明显。
韩晶岩研究团队在用LPS静脉滴注建立的大鼠微血管屏障损伤模型基础上，证实了益气复脉在LPS滴注前或LPS滴注后30 min静脉给药都可抑制血浆白蛋白经大鼠脑微血管、肠系膜微血管的渗漏。其主要补气成分人参皂苷Rb1通过抑制LPS引起的脑、肠的线粒体呼吸链复合物Ⅴ及其亚基ATP-α、ATP-β、ATP5D的低表达，ATP含量的降低，紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的低表达，发挥了补气固摄作用；而五味子醇甲则通过抑制LPS引起的Toll 样受体-4（TLR-4）高表达、Src磷酸化、Cav-1磷酸化发挥了收涩固摄作用；益气复脉和人参皂苷Rb1+五味子醇甲，既可发挥补气固摄作用，又可发挥收涩固摄作用，抑制血浆白蛋白渗漏作用最佳。该研究阐明了LPS耗气伤津引发气不固摄的基础，揭示了益气复脉和人参皂苷Rb1补气固摄、益气复脉和五味子醇甲收涩固摄的作用机制。
评论：这一研究，主要是探讨生脉散注射液对LPS致大鼠微血管屏障损伤的改善作用及其机理。质疑如下：（1）作者研究了LPS致大鼠微血管屏障损伤的机制是耗气伤津吗？耗气伤津是如何引发气不固摄的？或者说，作者考虑过验证“耗气伤津”的病理过程吗？（2）如何让科学家共同体肯定人参皂苷Rb1的补气固摄作用，五味子醇甲收涩固摄作用？或者说，如何让科学家共同体接受“补气固摄”、“收涩固摄”的话语表述？（3）耗气伤津、气不固摄能够实现从自语自话到普世价值（科学话语）的理论跨越吗？（4）比较另一项“2021年度中医药十大学术进展”——“电针驱动迷走-肾上腺轴抗炎的神经解剖学机制被发现”（见附录），大家看看，它们的差距在哪里？
附录：电针驱动迷走-肾上腺轴抗炎的神经解剖学机制被发现
研究背景：现代解剖学研究尚未明确经络特异性结构基础的存在，但揭示了针刺刺激的远程效应可通过躯体感觉神经-自主神经反射来实现。首先激活来自位于背根神经节（DRG）或三叉神经节中的外周感觉神经纤维，之后将感觉信息传到脊髓和大脑，进而激活外周自主神经，最终实现对各种机能的调节。从上世纪70年代开始，就陆续发现此类反射存在躯体区域特异性。
研究方法及结论：前动力蛋白受体 2-环化重组酶（PROKR2-Cre）标记的有髓鞘的神经元主要富集表达于支配四肢节段的 DRG 中，并且特异性支配四肢的深层筋膜组织。该研究团队运用交叉遗传等方法特异性地敲除此类 DRG 感觉神经元，探索PROKR2-Cre 标记的神经元在针刺诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路中的作用，并运用交叉遗传的方法特异性诱导光敏蛋白 CatCh 表达于 PROKR2-Cre 标记的神经元，使用473 nm 蓝光特异性激活支配后肢穴位足三里 ST36 的此类感觉神经纤维。进一步研究发现，PROKR2-Cre 标记的感觉神经元也密集到支配前肢的深层筋膜组织。上述研究表明，对于针刺刺激诱导迷走神经-肾上腺抗炎通路，存在躯体部位的选择性、穴位特异性。这种穴位的相对特异性与 PROKR2 神经纤维的部位特异性分布有关。此外，针刺强度、深度、检测结果指标都是影响穴位特异性发挥作用的重要因素。
研究价值：该研究充实了针灸等体表刺激疗法的现代科学内涵，为穴位相对特异性的存在提供了现代神经解剖学基础，为临床优化针刺刺激参数，诱发不同自主神经反射，从而治疗特定疾病提供了科学依据。
研究团队：哈佛大学医学院马秋富教授团队；中国中医科学院针灸研究所景向红教授团队。
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