资料来源：呼吸时间 2024-05-29 20:00

亮点总结

这是第一份明确了 2 型和非 2 型哮喘定义及相关概念的中国哮喘专科共识，并提出 2 型哮喘是重度哮喘的主要内型，并包括过敏性哮喘和嗜酸粒细胞哮喘这两种表型。

对于生物制剂治疗方面大篇幅的内容更新，其中在白细胞介素-4R（IL-4R）的部分，共识认可了度普利尤单抗对于阻断 IL-4 和 IL-13 通道的双重作用，明确了其在减少急性发作风险，改善哮喘控制、生活质量和肺功能以及减少口服糖皮质激素（OCS）的使用方面的多种疗效。

对于共病方面，本共识除了详细列举了各类重度哮喘中需要重视的共患疾病（包括鼻炎/鼻窦炎/慢性阻塞性肺疾病等），还强调了评估这些共患疾病的重要性和必要性，并指出“对合并这些疾病的重度哮喘，使用度普利尤单抗能使患者获益更多”。

背景

重度哮喘是哮喘患者致残、致死的主要原因，具有高度的疾病未来风险，也造成了严重的社会经济负担。近年来，随着对哮喘发病机制认识的不断深入，特别是针对 2 型炎症靶点的生物制剂的研发，为重度哮喘患者的治疗开辟了新的途径[1]。

中日友好医院林江涛教授等多位专家基于2010年发表的《难治性哮喘诊断与处理专家共识》和 2017年发表的《重度哮喘诊断与处理中国专家共识》，结合最新国内外研究进展，围绕重度哮喘的定义、发病机制、诊断与评估、治疗等方面进行更新，为重度哮喘的个体化诊疗提供参考[1]。对此，本文将通过梳理、提炼关键信息，以飨读者。

逐本溯源，细究重度哮喘之“重”

该共识参照 2023 更新的全球哮喘防治创议（GINA）提出的意见，将重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效β2受体激动剂（LABA）治疗 3 个月以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。重度哮喘由于具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，包括来自疾病本身的风险（哮喘急性发作、肺功能损害和死亡）和药物不良反应的风险[1]。

从病理生理学角度上来看，相较于轻中度哮喘，重度哮喘的气道炎症水平更高，并且其气道重塑出现更早也更为严重，上皮层及平滑肌层明显增厚（图 1、图 2）。其中，IL-4和IL-13是重度哮喘的重要免疫学发病因子[1]。

IL-4 促进辅助性 T 淋巴细胞 0（Th0）型细胞向 Th2 细胞分化及 B 淋巴细胞生成免疫球蛋白 E（IgE）；IL-13 诱导 B 淋巴细胞生成 IgE、促进嗜酸粒细胞向气道迁移，促进成纤维细胞增殖及胶原合成，还可诱导气道平滑肌细胞收缩引起气道反应性升高。上述细胞因子可进一步促进 2 型炎症，形成恶性循环。此外，IL-4 和 IL-13 对人类肥大细胞转录有直接影响。肥大细胞在气道平滑肌中的浸润是重度哮喘的重要病理特征之一。以上可能是哮喘难以控制及气道反应性增高的重要因素，大大增加了哮喘治疗的难度[1]。

注：IL 为白细胞介素；TSLP 为胸腺基质淋巴细胞生成素；DC 为树突状细胞；Th 为辅助性 T 细胞；IgE 为免疫球蛋白 E；ILC2 为 2 型固有淋巴细胞；TARC 为胸腺活化调节趋化因子

图 1 Th 细胞分化与气道炎症关系示意图[1]

注：IL 为白介素；DC 为树突状细胞；TSLP 为胸腺基质淋巴细胞生成素；Th 为辅助性T细胞；IFN-γ 为 γ 干扰素；IgE 为免疫球蛋白 E；TNF-α 为肿瘤坏死因子 α；TGF-β 为转化生长因子－β；CXCL8 为趋化因子配体 8；CysLTs 为半胱氨酰白三烯；MMPs 为基质金属蛋白酶；ROS 为活性氧；PGs 为前列腺素；NE 为中性粒细胞弹性蛋白酶

图 2 气道重塑的发生机制示意图[1]

值得关注的是，重度哮喘受遗传因素、环境因素、社会心理因素、行为特征和共患疾病等多因素共同作用，其中遗传因素在重度哮喘的发生与发展中发挥了重要作用。并且重度哮喘严重程度及其病理、病理生理改变也与遗传因素相关。近年来，大量与重度哮喘相关的基因突变位点及变异基因型被报告，例如：IL-4 受体α位点突变与持续性的气道炎症、重度哮喘急性发作及黏膜下肥大细胞浸润相关等[1]。

此外，由于重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸润为主，此类患者对激素治疗不敏感，但有研究显示部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗反应不佳，这表明重度哮喘常伴有激素反应性降低，并且其潜在机制是复杂多样的[1]。

从哮喘表型到内型，生物制剂时代已经来临

目前影响哮喘控制的因素很多，包括依从性、环境因素、药物因素和共患疾病等[1]。导致哮喘患者依从性差的原因多样，国外研究显示，约70%～80%的患者不能正确使用吸入装置，而且许多医生也不能正确指导患者如何使用好吸入装置[2]。这导致患者不能正确使用药物吸入装置药物。此外，药物使用便利性不佳，导致患者遗忘等原因也会导致患者依从性变差。

在共患疾病方面，呼吸道感染、鼻部疾病、焦虑、抑郁、诱导性喉梗阻、肥胖等疾病都会影响哮喘控制。以鼻部疾病为例，大多数过敏性或非过敏性哮喘患者均并发鼻炎，10%～40%的过敏性鼻炎患者同时合并哮喘。慢性鼻窦炎[包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）]与重度哮喘相关，尤其是 CRSwNP 患者，无论是否伴鼻息肉，都会对患者的生活质量产生严重影响[1]。

慢性鼻窦炎可导致慢性咳嗽，治疗主要针对鼻窦炎症状，而不是改善哮喘控制。目前鼻用激素治疗与改善哮喘控制的关联性不大。针对 2 型炎症的生物治疗如奥马珠单抗、美泊利单抗和度普利尤单抗可显著改善 CRSwNP。此外，超重或肥胖也是哮喘和喘息的危险因素，尽管糖皮质激素是哮喘治疗的基石，但吸入性糖皮质激素（ICS）对肥胖哮喘患者的疗效降低[1]。

哮喘并非一种简单的疾病，具有许多表型与内型。依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学等特征，目前重度哮喘可区分为以下几种临床表型（见表 1）。

表 1 重度哮喘表型的临床特征及治疗反应性[1]

注：FeNO 为呼出气一氧化氮；IL 为白细胞介素；IgE 为免疫球蛋白 E；FEV1 为第一秒用力呼气容积；FVC 为用力肺活量；ICS 为吸入糖皮质激素

在早发过敏性哮喘中，2 型炎症因子如 IL-4、IL-5、IL-13 水平及 2 型炎症生物标志物如诱导痰嗜酸粒细胞（EOS）、呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总免疫球蛋白 IgE 及骨膜蛋白水平常升高，提示此类患者应用针对 2 型炎症的生物治疗可能获益。晚发持续嗜酸粒细胞炎症性哮喘虽然缺乏过敏性疾病病史，但 2 型炎性介质水平可有升高，多与鼻息肉等合并疾病相关。此类患者经常表现出“激素抵抗”，其中既往吸烟史与对激素相对不敏感有关。在持续气流受限性哮喘中，IL-4 等生物治疗也逐渐受到关注[1]。

与表型不同的是，哮喘内型主要根据疾病的发病机制，利用特征性的分子生物学标志物对哮喘表型进行再分类。目前主要区分为 2 型哮喘和非 2 型哮喘（表 2）。其中 2 型炎症是以 2 型细胞因子如 IL-4、IL-5 和 IL-13 高表达为特征。既往认为主要是 Th2 淋巴细胞表达与释放，又称为 Th2 炎症，随后发现 2 型固有淋巴细胞（ILC2）同样可以释放大量 2 型细胞因子，因此统称为 2 型炎症。下面主要介绍一下 2 型哮喘与非 2 型哮喘，见表 2[1]。

表 2 2 型哮喘和非 2 型哮喘[1]

注：Th 为辅助 T 细胞；ILC2 为 2 型固有淋巴细胞；IgE 为免疫球蛋白 E；FeNO 为呼出气一氧化氮；IL 为白细胞介素；TNF-α 为肿瘤坏死因子-α

2 型哮喘是重度哮喘的主要内型，该类患者可具有一个或多个以下特征[1]：①痰嗜酸性粒细胞 ≥ 2%；②血嗜酸粒细胞≥150/μL；③FeNO ≥ 20 ppb；④具有过敏临床特征；⑤血清IgE 升高；⑥糖皮质激素治疗反应好。

2 型哮喘主要由 Th2 淋巴细胞和 ILC2 活化所介导。病理特征主要表现为气道上皮功能障碍、气道炎症、粘液分泌、气道平滑肌收缩以及气道重塑。糖皮质激素可改善哮喘患者 2 型炎症[1]。

从2019年开始，2型炎症概念写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考，目前许多生物制剂已被评估为2型哮喘有效的治疗方法，如抗 IL-4R 单抗（度普利尤单抗）、抗 IgE 单抗（奥马珠单抗）、抗 IL-5 单抗（美泊利珠单抗）、抗 IL-5R 单抗（本瑞利珠单抗），抗胸腺基质淋巴细胞生成素单抗（抗 TSLP 单抗）。临床上常见的 2 型哮喘有早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸粒细胞哮喘、阿司匹林加重的呼吸系统疾病（AERD）[1]。

重度哮喘的诊治原则应遵循长期、规律、个体化

重度哮喘占整个哮喘群体的比例约5%～10%，但临床治疗和管理非常棘手，对患者个人、患者家庭、医生和医疗卫生资源均构成沉重的负担，因此重度哮喘的诊治必须慎之又慎，原则上应该由哮喘专科医师进行详细的诊断和全面的评估，并进行正规的治疗和规律的随访[1]。

对重度哮喘患者需要进行仔细和全面的评估，评估的主要内容见表 3。

表 3 重度哮喘诊断和评估的主要内容[1]

注：NSAIDs 为非甾体抗炎药；ACEI 为血管紧张素转化酶抑制剂；IgE 为免疫球蛋白 E；FeNO 为呼出气一氧化氮；HRCT 为高分辨率 CT

重度哮喘的诊断和评估可按以下4个步骤进行[1]：

1、明确哮喘诊断

2、明确是否属于重度哮喘

3、明确共患疾病和危险因素

4、区分哮喘的表型/内型：哮喘的表型是遗传因素和环境因素相互作用的结果。虽然目前还没有被广泛接受的特异性哮喘表型的定义，但识别特定表型的一些特征，将有助于预测患者不同的治疗反应和临床转归，在精准医学时代针对哮喘炎症反应级联特定分子进行靶向干预大大拓展了重度哮喘的治疗前景。

重度哮喘的诊断和评估的流程见图3[1]。

注：ICS 为吸入糖皮质激素；LABA 为长效 β2 受体激动剂；慢阻肺为慢性阻塞性肺疾病；ABPA 为变应性支气管肺曲霉菌病；EGPA 为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；NSAIDs 为非甾体抗炎药；ACEI 为血管紧张素转化酶抑制剂

图 3 重度/难治性哮喘的诊断和评估流程[1]

除了对哮喘患者进行适当的教育与管理、合理的环境控制以及心理治疗以外，药物治疗也可有效帮助重度哮喘患者适当缓解或改善情况。常规的药物治疗包括糖皮质激素、β2 受体激动剂、ICS+LABA复合制剂、抗胆碱能药物、ICS+LABA+LAMA 复合制剂、茶碱以及白三烯调节剂[1]。目前，尽管许多重度哮喘患者接受 ICS + LABA 治疗，仍存在持续的气流受限[3]。

需要注意的是，重度哮喘患者常需要给予高剂量 ICS 或 ICS 联合 OCS 治疗。但过高的 ICS 剂量不能额外获益，甚至带来 ICS 相关不良反应。高剂量 ICS 使用可能引起声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，尤其是吸入技术掌握不佳的患者。ICS 剂量过大，也可能导致肾上腺抑制和儿童生长延迟等不良反应。并且长期使用 OCS 可增加不良反应的发生[1]。

因此，长期使用 OCS 和高剂量 ICS 时，应对患者的体重、血压、血糖、眼、骨密度和哮喘儿童的生长状况进行监测，同时需注意评估患者是否存在肾上腺机能不足。临床应积极寻找减少 OCS 使用的策略。此外，鉴于其对于肾上腺皮质功能的抑制和使患者易于产生依赖性的不良反应，不推荐使用肌内注射长效激素[1]。

近年已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗IgE、抗IL-5/IL-5 受体（IL-5R），抗IL-4受体（IL-4R）和抗TSLP单抗（见表4、图 4）[1]。

表 4 生物制剂一览表[1]

注：IgE 为免疫球蛋白 E；IL 为白介素；TSLP 为胸腺基质淋巴细胞生成素；EGPA 为嗜酸性肉芽肿性多血管炎；OCS 为口服糖皮质激素；FeNO 为呼出气一氧化氮

注：IL 为白介素；TSLP 为胸腺基质淋巴细胞生成素；DC 为树突状细胞；Th 为辅助性 T 细胞；IgE 为免疫球蛋白 E；ILC2 为 2 型固有淋巴细胞；TARC为胸腺活化调节趋化因子

图 4  生物制剂作用靶点

在我国获批上市的生物制剂中，以抗 IL-4Rα单抗（度普利尤单抗）为例，IL-4 是促进 2 型炎症的重要细胞因子，也是诱导 B 细胞生成 IgE 的关键因素。IL-13 具有刺激气道杯状细胞增生、调节气道高反应性和气道重塑的作用。度普利尤单抗能特异性地与靶细胞的 IL-4 受体α亚基（IL-4Rα）结合。由于 IL-4Rα亚基是 IL-4R 和 IL-13R 的共同亚基，因此抗 IL-4Rα单抗具有阻断 IL-4 和 IL-13 通道的双重作用[1]。

度普利尤单抗可以减少 50%～70% 的哮喘急性发作风险，改善哮喘控制、生活质量和肺功能以及减少 OCS 的使用。其适用于血 EOS ≥ 150/μL且≤ 1,500/μL，或 FeNO ≥ 25 ppb，或 OCS 维持治疗的患者。2型炎症生物标记物如血EOS或FeNO水平越高，或者两个及以上生物标记物均升高，则获益更多[1]。

在美国和欧洲，度普利尤单抗还被批准用于治疗特应性皮炎（AD）、CRSwNP 和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）等。对合并这些疾病的重度哮喘，使用度普利尤单抗能使患者获益更多，并且在安全性方面，其注射过敏反应很少，注射部位反应较常见，尽管患者有导致一过性血 EOS 增多的可能，但对度普利尤单抗的疗效未产生有临床意义的影响[1]。

度普利尤单抗的使用方法是治疗 2 型哮喘患者首剂 400 mg，继以 200 mg 每两周一次，皮下注射；对于口服糖皮质激素依赖（无论是否为 2 型哮喘）或合并其他 2 型炎症性疾病（如特应性皮炎）的哮喘患者，首剂 600 mg，继以 300 mg 每两周一次，皮下注射。

由于目前尚没有不同生物制剂之间的头对头比较研究，因此尚难以评价哪一种生物制剂更好。总体而言，目前上市的生物制剂都可以减少哮喘急性发作率，减少率在 30%～70% 左右。但由于抗IL-4Rα单抗具有同时阻断IL-4和IL-13 双信号的作用，因此抗IL-4Rα单抗的抗炎作用更为广泛，包括了对Th2细胞活化、IgE生成、气道杯状细胞增生、粘液分泌和气道高反应性等[1]。

需要注意的是，生物制剂治疗至少维持 12个月。并且有研究发现，治疗前的FeNO 水平可以很好地预测治疗反应，FeNO 水平越高治疗反应越好。因此，治疗前 2 型炎症标志物可以作为预测疗效的指标[1]。

此外，还可通过其他药物（如大环内酯类抗菌药物、抗真菌药物、免疫抑制剂和抗代谢药物）、支气管热成形术以及中医中药等手段辅助哮喘治疗，帮助哮喘患者获益[1]。

小结

随着对重度哮喘发病机制认识的不断深入以及新的生物制剂的开发研究，重度哮喘的治疗已经进入了一个崭新的生物治疗时代。但对于重度哮喘我们尚有很多不清楚的地方，重度哮喘防治的研究任重而道远。期待今后能通过更多的研究进一步探讨重度哮喘发生的危险因素、临床表型以及可用于诊断和分型的生物标志物；努力探索以综合治疗为基础的，基于表型的个体化治疗方案，积累更多提高哮喘控制水平、改善患者生命质量、降低疾病负担的循证医学证据；开展2型炎症生物治疗减量和维持治疗方案的研究以及长期有效性和安全性的随访研究，为我国重度哮喘采取精准治疗提供参考依据。

*本文仅供医疗行业专业人士阅读参考，不作为任何推荐或诊疗依据。

审批号：MAT-CN-2411411

参考文献

[1] 中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会，中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024）. 中华医学杂志，2024，104(20):1759-1789. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20231117-01120

[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南 (2020 年版). 中华结核和呼吸杂志 2020:1023–48.

[3] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中国哮喘联盟. 重症哮喘诊断与处理中国专家共识. 中华结核和呼吸杂志，2017，40(11):813-829. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2017.11.006