一、概述

（一）什么是癌症

生活中，我们都谈癌色变。其实，癌症是伴随着生命进化一起来到生物界的，是一种非常古老的疾病。

大约7亿多年前，地球上出现了多细胞生物。但成为多细胞生物是付出代价的，这种代价之一就是癌症。即细胞失去感知周围环境并与附近细胞合作，开始不受控制地生长并逐渐失去功能，在身体中不断扩散和生长，并破坏器官功能和最后导致死亡。

1. 定义

（1）肿瘤：肿瘤（tumour）是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物（neogrowth）。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。”

一般把肿瘤区分为良性与恶性两大类，良性的叫瘤，恶性的就叫做癌或肉瘤，这主要是根据形态特征、生长特性、功能代谢和对机体危害性的不同及细胞生物学上的特性所做的区分。但是，近年来一些学者提出，很多肿瘤介于良性与恶性之间，因而很难将其列入良性或恶性肿瘤之中，故应分为一类交界性瘤。

（2）癌：指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤、恶性淋巴瘤、精原细胞瘤、白血病、霍奇金病等。

一般人们所说的“癌症”，习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。

2. 命名

（1）根据其组织及器官来源部位：如乳腺癌、肺癌、结肠癌、股骨肉瘤等。

（2）根据不同细胞形态：如肺鳞状细胞癌与肺腺癌、子宫颈鳞状细胞癌与子宫颈腺角化癌、胃腺癌与胃类癌等。

（3）根据细胞分化程度：分为高分化、中分化及低（未）分化癌，如胃高分化腺癌、肺未分化癌等。

3. 常见的恶性肿瘤

根据不同系统、器官，常见恶性肿瘤见表30-1。

表30-1  常见的恶性肿瘤

（二）癌症研究与诺贝尔奖

在与癌症研究相关的领域，许多科学家先后获得诺贝尔生理学或医学奖，主要涉及到病原学、遗传学、药理学和细胞学 4 个方面。

1. 与癌症相关的病原学研究

20 世纪初，随着病原微生物的兴起，人们自然地将癌症的病因与微生物联系起来。丹麦病理学家约翰尼斯·菲比格（J.A.Fibiger，1867-1928）是接受过著名科学家科赫（R.Koch）和贝林（E.von Behring）指导过的高材生，寻找“致癌微生物”的信念尤为强烈。1907年，菲比格在 3只实验鼠的胃里发现了某种肿瘤，并在这些肿瘤的中央找到了类似螺旋体的寄生线虫及其虫卵。菲比格研究了线虫和线虫卵与癌症的关系，他用含有线虫幼虫的中间宿主蟑螂饲喂小鼠，发现小鼠的胃部发生了类似肿瘤样的病变，于是得出了线虫幼虫导致小鼠产生胃癌的判断。这一工作在当时容易获得认可，因此被授予1926年的诺贝尔生理学或医学奖。事后，人们发现菲比格的实验结果难以重复，其线虫致癌说被彻底否定。

1909年，美国洛克菲勒研究所的科学家劳斯（Rous,F.P，1879-1970）在研究鸡的肌肉瘤中，发现了“劳斯肌肉瘤病毒”（RSV），被认为是发现病毒致癌的第一人。但鉴于菲比格的教训，他的发现直到1966年才获得诺贝尔生理学或医学奖。劳斯之所以获奖，与此后的一系列科学发现，对病毒致癌说的认可有关。

1976 年，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（H.Zur.Haosen，1936-）在研究宫颈癌时，经过对不同诱发因素的筛选之后发现，人乳头状瘤病毒是导致宫颈癌的关键因素。1983年，豪森进一步发现，在人乳头状瘤病毒的多种亚型中，HPV16 是宫颈癌发病的重要因素。随后他又发现 HPV18 也可能造成宫颈癌，约70%的宫颈癌由这 2 种亚型引起。1984年，豪森和他的同事完成了对这 2个亚型的克隆和测序工作。随后开发筛查人乳头状瘤病毒 DNA 的测序等技术，极大地推动了宫颈癌的早期发现，并对 2006 年开发的人乳头状瘤病毒疫苗的成功上市起到了决定性作用。因此，豪森与发现艾滋病病毒（HIV）的 2 位科学家分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。

2017年10月27日，世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）整理公布了1类致癌物116种。其中，除乳头瘤病毒获得诺贝尔生理学或医学奖外，乙肝病毒（1976）、幽门螺杆菌（2005）、艾滋病毒（2008）、丙肝病毒（2020）的发现均获得过该奖，而发现乙肝病毒的布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg，1925-2011）被誉为“拯救最多肝癌病人的人”。可见，这些诺奖成果也可以看成是与癌症相关的病原学研究。

2. 与癌症相关的遗传学研究

1914 年，日本东京大学的教授山极和市川发现，用沥青长期涂在兔耳两侧也会引起皮肤癌的发生。20 世纪 20年代，英国科学家肯纳维（E. Kannway）从煤焦油中分离出多种多环芳烃（PAH），其中几种可诱发皮肤癌，证实了该化学物的致癌性。1933 年，科学家发现导致煤焦油产生癌变的是类似“双苯蒽”的一种五环化合物“苯芘”。此后，有更多癌症的诱发因素被揭示，人们逐渐认识到癌症是由物理、化学和生物等多种因素引起的一种疾病。由于癌细胞是一种变异的细胞，人们将这种变异与体细胞突变学说联系起来。20 世纪 20 年代，美国科学家、著名遗传学家摩尔根的学生赫尔曼·缪勒（H.J.Muller, 1890－1967）在摩尔根研究自然突变的基础上又开创了人工诱发突变的方法，认为肿瘤是由于细胞基因结构发生改变而引起的疾病。因此，缪勒荣获了1946 年的诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪 60年代，意大利裔美籍科学家杜尔贝科（R.Dulbecco，1914~2012）发现，DNA病毒通过把自身的 DNA 片段整合到宿主 DNA中，使正常的宿主细胞转变为癌细胞。1970年，他和自己的学生特明（H.M.Temin，1934-）和戴维·巴尔的摩（D.Baltimore，1938-）用两种癌症病毒进行试验，发现它们均含一种酶，能将病毒RNA转译为DNA，从而改变了分子生物学的一个法则：遗传信息总是从DNA流入RNA的，这三位科学家于1975年共同获得诺贝尔生理或医学奖。

1969年，美国国家癌症研究所的科学家提出了“癌基因假说”。1970年，美国伯克利加州大学的马丁（G.S.Martin）找到了这个基因并命名为致癌基因（Src）。美国旧金山加州大学从事病毒研究的毕晓普（J.M.Bishop，1936-）与瓦尔默斯（H.E.Varmus，1939-）合作，证实正常细胞中存在与 Src高度同源的基因——原癌基因（C-Src），一旦被激活则可以致癌。因此，他们分享了 1989年的诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪 80年代早期，英国科学家蒂莫西·亨特（T.Hunt，1943-）发现了调控细胞周期的蛋白——细胞周期蛋白，它对细胞周期进行调控，对预测、诊断、控制和逆转细胞癌变具有重大意义。2001年，亨特与美国科学家利兰·哈特韦尔（Leland Hart-well，1939-）、保罗·纳斯（Paul Nurse,1949-）分享了2001年诺贝尔生理学或医学奖，获奖理由是发现了细胞周期的关键分子调节机制。这一发现找出了细胞循环控制出现缺陷时可能导致的染色体改变以及可能最终导致癌细胞的形成，为研究癌症治疗方面开创了新的方向。

3. 与癌症相关的药学研究

20 世纪30年代，美国生物化学家多伊西（E.A.Doisy，1893-1986）等从孕妇的尿液成功地提取了雌素酮。1938年，美国外科医生查尔斯·哈金斯（Charles Brenton Huggins，1901-1997）首次合成己烯雌酚并尝试治疗癌症。1941年，他用狗做实验发现己烯雌酚对前列腺癌具有明显的抑制作用，由此开创了治疗癌症的新领域──“内分泌疗法”。哈金斯也被认为是癌症化学疗法的奠基人，他与劳斯分享了1966 年的诺贝尔生理学或医学奖。1971年，美国科学家罗杰·吉尔曼(Roger Guillemin，1924-)和安德鲁·沙利(Andrew Schally，1926-)分别从猪和羊的下丘脑中提取到促性腺激素释放激素，并阐明该激素的作用而获得 1977 年的诺贝尔生理学或医学奖。随后，多种人工合成的促性腺激素释放激素用于治疗前列腺癌。

1944年，格特鲁德·B·埃利安(Gertrude B. Elion，1918-1999)与希金斯（G.H.Hitchings，1905-1998）将癌症研究的重点放在核酸的原料——核苷酸的合成途径上。1948年，他们发现二氨基嘌呤对治疗白血病有疗效，但由于毒副作用大而停用，后来又发现了硫鸟嘌呤（1950）和 6-巯基嘌呤（6-MP，1951）。经当时有关方面的检验，6-巯基嘌呤对甲氨蝶呤产生耐受性的白血病患者疗效显著。为此，他们与英国学者詹姆斯·布莱克（J. W. Black，1924-2010）分享了1988 年的诺贝尔生理学或医学奖。

4. 与癌症相关的细胞学研究

癌变的重要特征之一是癌细胞恶性增殖，揭示与细胞分裂的相关机制具有重要意义。1931年，德国生理学家奥托·海因里希·瓦尔堡（Otto Heinrich Warburg，1883-1970），因发现细胞呼吸氧化转移酶获得诺贝尔生理学或医学奖。他研究癌细胞多年，发现恶性生长细胞的耗氧量比正常细胞低。不管是在有氧或缺氧条件下，癌细胞都会从葡萄糖产生大量乳酸。这一发现后来被称之为瓦氏效应。该理论认为，癌细胞的生长速度远大于正常细胞的原因来自于能量的来源差别。癌细胞会偏向使用糖解作用取代一般正常细胞的有氧循环，所以癌细胞使用粒线体的方式与正常细胞就会有所不同。

20世纪20年代，科学家麦克林托克（B.McClintock）和缪勒（H.J.Müller）等人发现，染色体末端存在一种影响染色体正确复制的特殊结构，并称之为“端粒”。1978 年，美国科学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth H.Blackburn，1948-）发现，端粒DNA是真核生物染色体的“末端保护帽”。1984年，美国科学家杰克·绍斯塔克（J.W.Szostak，1952-）与布莱克本合作，发现端粒中的一段特殊DNA序列能保护染色体免于退化。与此同时，布莱克本的博士生卡罗尔·格雷德（C.W.Greider，1961-）进一步发现了参与端粒 DNA 复制端粒酶。研究表明，端粒酶的异常激活是细胞癌变的重要一环，预测端粒酶活性可成为恶性肿瘤诊断的重要标志，而抑制端粒酶活性是治疗肿瘤的新途径。因此，布莱克本、格雷德和绍斯塔克一起分享了 2009 年的诺贝尔生理学或医学奖。

2007年，山中伸弥（Shiya Yamanaka，1962）的研究团队通过对小鼠的实验，成功地找到了诱导人体表皮细胞成为胚胎干细胞的方法。这项工作涉及到一个与癌症相关的转录因子，在他的121只实验小鼠中有 20%产生了肿瘤。山中伸弥的研究，打破了人们过去认为细胞分化后不可逆转的认识，对癌症研究的意义在于应用多功能干细胞的形成方法，在培养皿里研究癌症的发生，并筛选治疗的药物或对药物的毒性进行检测。因此，山中伸弥获得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖。

2019年，威廉·凯林（William G.Kaelin Jr，1957-）、彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe，1945-）和格雷格·塞门扎（Gregg L.Semenza，1956-）等3位医学家，因在“理解细胞如何感知并适应氧气的作用机制方面作出的突出贡献”，获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。众所周知，动物的生命离不开氧气，当面临缺氧时，机体会做出一系列应对措施来予以缓解。而对于野蛮生长的癌细胞来说，它们更需要氧气来生存，并“拼尽全力”去收集氧气。该奖帮助我们找到了癌症组织的要害，为未来攻克癌症打下了基础。

5. 与癌症相关的免疫学研究

2011年，诺贝尔生理学或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家，分别表彰布鲁斯·博伊特勒（Bruce Beutler，1957-）和朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann，1941-）在“先天免疫激活方面的发现”，和拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman，1943-2011）在“树突状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”，他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础，对肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。

因为发现了负性免疫调节治疗癌症的疗法，美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Alison，1948-)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo，1942-)获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他发现如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。

二、癌症的早期认识

（一）历史的遗迹（略）