资料来源：深圳市第三人民医院药学部 2024年07月15日 21:28 广东

血栓形成及血栓栓塞引起的疾病被称为血栓性疾病，血栓形成是目前全球三大心血管疾病(心肌梗死、脑卒中、静脉血栓栓塞症)共同的病理基础[1]。手术切除血栓或静脉注射溶栓药物是临床上治疗血栓性疾病的主要方法。动脉血栓和静脉血栓之间的差异不是绝对的，因为两种类型的血栓都含有不同量的纤维蛋白，因此不论是来自重组还是天然来源的溶栓剂都是作为纤溶酶原激活剂发挥作用，应用于动脉和静脉血栓的快速溶解[2]。临床上，溶栓治疗适用于抬高型心肌梗死、急性缺血性卒中、重度静脉血栓和导管血栓形成（例如外周插入中心导管）患者的急性期治疗[3]。

01  溶栓药物的作用机制

溶栓治疗的基本原理是在血栓部位施用足够的纤溶酶原激活剂，从而启动纤维蛋白溶解途径，即催化纤溶酶原形成纤溶酶并加速纤维蛋白降解，促进溶栓。溶栓药物（又称为纤维蛋白溶解剂），为内源性或外源性纤维酶原激活剂，直接或间接激活纤维酶原，使其转化为纤溶酶，降解血栓中的纤维蛋白，从而溶解血栓[4]。

图1  纤维蛋白溶解酶原激活的途径

➤纤溶酶原被激活后才能发挥作用。

纤溶酶原激活物包括两种类型：①组织型纤溶酶原激活物（t-PA），主要由血管内皮合成，是血液中主要的内源性纤溶酶原激活物；②尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA），主要由肾小管、集合管上皮细胞合成，是次于t-PA的内源性纤溶酶原激活物。

➤PAI-1是纤溶酶原激活物抑制剂，可抑制组织纤溶酶原激活剂的活性，t-PA与PAI-1保持动态平衡。

02   溶栓药物的发现与发展

与抗血小板药物或抗凝剂治疗相比，溶栓治疗的出血并发症风险更高，这是由于：（1）纤维蛋白在保护性止血栓以及病理血栓中的溶解；（2）由机体生成的纤溶酶触发的溶解状态，从而导致几种凝血因子的降解，特别是因子V和VIII。

因此，溶栓剂的使用应仅限于有明确证据表明有益的情况。SK和UK是第一代溶栓剂，能够水解纤维蛋白，但其溶栓特异性差，可导致严重出血事件。与第一代药物相比，第二代溶栓药物，如重组tPA（rtPA）具有显着的溶栓特异性和短半衰期，出血发生率较低，也是临床上唯一批准使用的组织纤溶酶。第三代溶栓药物比之前的药物更具优势，主要体现在它们转移抗PAI-1的能力，以及它们对纤维蛋白和血栓的特异性[5]。

图2  溶栓药物的发展历程

3  溶栓药物分类

（1）按作用机制分为两类：

①特异性纤溶酶原激活剂

➤选择性的作用于血栓表面的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶；

➤包括：尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶。

②非特异性纤溶酶原激活剂

➤作用于体循环中的纤溶酶原，使之激活为纤溶酶，降解体循环和血栓中的纤维蛋白/原；

➤包括: 链激酶、尿激酶。

（2）按研发时间的先后顺序和药物特点分为三代：

①第一代：链激酶、尿激酶；

②第二代：阿替普酶、尿激酶原；

③第三代：瑞替普酶、替奈普酶。

04  各类溶栓药物的机制与特点

美国食品和药物管理局（FDA）批准的用于血栓性疾病的“血栓破坏剂”药物是基于重组的PA（例如阿替普酶–rtPA、瑞替普酶–rPA和替奈普酶–TNK）、链激酶（SK）和尿激酶 （uPA）。它们之间的主要差异与抗原性、半衰期、溶解潜力、纤维蛋白特异性和出血风险有关。当第二代和第三代（阿替普酶及其变体）克服此问题时，第一代溶栓药物（尿激酶、链激酶）具有非纤维蛋白特异性。通常，人蛋白来源的PA（尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶）是非抗原性的，与源自细菌种类（链激酶）的PA相反。每个 PA 的半衰期决定了它们的给药方式（推注、短时间输注或连续静脉输注）[6]。

第一代溶栓药物代表——尿激酶

（1）尿激酶对纤维蛋白没有特异性，不需纤维蛋白作辅因子即可直接将纤溶酶原转变成纤溶酶。因缺乏特异性，循环中的及已结合的纤溶酶原都被转变成纤溶酶。

（2）过量的纤溶酶可不加区别地消化纤维蛋白原，即造成全身性纤溶状态，增加出血风险。

（3）尿激酶在体内半衰期短，一次静脉注射后半衰期为11~16 min。

（4）含有丝氨酸蛋白酶结构，抗PAI-1能力较低。

第二代溶栓药物代表——阿替普酶

（1）对纤溶酶原的激活是间接性的，仅仅激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对血浆中游离的纤溶酶原无激活作用，因此，对纤维蛋白降解具有特异性。

（2）肝脏代谢，半衰期短，4~5 min。由于半衰期短，需要静脉推注+持续静脉滴注，颅内出血风险依然存在。

（3）抗PAI-1能力有所改善。

第二代溶栓药物代表——尿激酶原[7]

（1）尿激酶的无活性前体，只有结合在血栓上的纤溶酶原才能被其转化成纤溶酶。

（2）当血液中的尿激酶原浓度高过一定程度，尿激酶原转化成尿激酶速度激增尿激酶超过抑制剂中和能力，尿激酶不良特性便显示出来。

（3）半衰期7~10min，极少消耗纤维蛋白原；血管开通率73.5%。

（4）用法用量：一次50mg，先将20mg以10ml生理盐水溶解后，3min内静脉滴注完毕，其余30mg溶解于90ml生理盐水，30min内静脉滴注完毕。

（5）存储温度2~8℃。

第三代溶栓药物代表——瑞替普酶

（1）在阿替普酶基础上，瑞替普酶去掉了指区、生长因子区和主区1，保留了主区2之后的结构。

（2）半衰期延长4-5倍，15-18min。

（3）纤维蛋白特异性降低了5倍，消耗更多的纤维蛋白。

（4）用法用量：18mg瑞替普酶溶于5-10ml无菌注射用水，静脉注射时间＞2min，30min后重复上述剂量。

（5）储存温度：2-8℃。

第三代溶栓药物代表——替奈普酶（TNK）

“重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂”，是通过基因工程技术针对性改造t-PA蛋白基因中“T、N、K”三个位点而获得的一种基因重组蛋白[8]。

T——更简单：103位点，天冬酰胺取代苏氨酸，半衰期＞20 min，可实现5~10 s单次静脉推注，溶栓更快更方便。

N——更安全：117位点，谷氨酰胺取代天冬酰胺，特异性增強10~14倍，极少消耗纤维蛋白原，安全性更高。

K——更高效：296~299位点，4个丙氨酸分别取代赖氨酸、组氨酸和2个精氨酸，抗PAI-1能力增强80倍，溶栓活性更强，疗效更强。

表1  各代溶栓药物对比

05  小结

国内外溶栓药物的发展经历了三代产品。链激酶（SK）和尿激酶（UK）是国内外使用较多的第一代溶栓药，其价格有优势，但引起机体出血风险较后续产品高。第二代溶栓药以组织型纤溶酶原激活物（t-PA）为代表，其对血栓部位有一定的选择性，在症状发作后的短时间内给药对恢复再灌注作用明显，但半衰期较短，使用不方便。第三代溶栓药是对t-PA进行改构而成，如rPA、TNK-tPA等，当前国内外均致力于第三代溶栓药尤其是TNK-tPA的开发和研究，其同时兼具半衰期长、特异性强、溶通率高和颅内出血率较低等优点。更加适合急救，并使溶栓治疗在院外进行成为可能，对于溶栓治疗具有划时代的意义。

参考资料

[1] Jolugbo P, Ariëns R A S. Thrombus composition and efficacy of thrombolysis and thrombectomy in acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2021, 52(3): 1131–1142.

[2] Alkarithi G, Duval C, Shi Y, et al. Thrombus structural composition in cardiovascular disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2021, 41(9): 2370–2383.

[3] 郁明昊, 闫敏, 林强, et al. 溶栓治疗缺血性脑卒中的研究进展[J]. 中西医结合心血管病电子杂志, 2021, 9(15): 4–6.

[4] Roaldsen M B, Lindekleiv H, Mathiesen E B. Intravenous thrombolytic treatment and endovascular thrombectomy for ischaemic wake-up stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2021, 12(12): CD010995.

[5] 曹苑, 崔丽英. 溶栓药物的发展历程[J]. 协和医学杂志, 2020, 11(2): 121–126.

[6] 孔维麟, 杨清武. 急性缺血性卒中溶栓药物的研究进展[J]. 中国药房, 2023, 34(4): 497–501.

[7] Song H, Wang Y, Ma Q, et al. Efficacy and Safety of Recombinant Human Prourokinase in Acute Ischemic Stroke: A Phase IIa Randomized Clinical Trial[J]. Transl Stroke Res, 2022, 13(6): 995–1004.

[8] 林荣, 邱利利, 吴兵. ST段抬高型心肌梗死常用溶栓药物及其进展[J]. 中国医学前沿杂志(电子版), 2020, 12(6): 16–21.