石远凯，孙燕. 肿瘤内科治疗的历史和发展方向. 中国肿瘤，2008，（9）：767-774

摘 要：与外科治疗和放射治疗一样，内科治疗是恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。半个世纪以来， 我国肿瘤内科从无到有，从小到大， 已经成为一个独立的学科。肿瘤内科治疗效果已经从早期的姑息治疗发展到目前对于某些恶性肿瘤可以达到根治， 涉及的范围也从治疗提前到预防。近年来， 分子靶向治疗的兴起， 使肿瘤内科治疗的效果有了新的提高。

在恶性肿瘤综合治疗的手段中，以药物治疗为特征的内科治疗具有与外科治疗和放射治疗同等重要的地位。综观临床肿瘤学的发展历史可以发现，每一种治疗手段的建立、每一次治疗技术的进步，都是人类对恶性肿瘤本质的认识不断深入的过程，都有赖于相关学科的发展。我国远在周代就有专门处理肿块和溃疡的“疡医”，公元 2 世纪古希腊医生盖伦是西方最早的肿瘤专科医生。由于 19 世纪中叶显微镜的发现，人类认为肿瘤是“局部细胞恶变”导致的一类疾病，外科手术切除成了主要的治疗手段。20世纪初随着放射线和放射性核素的发现，建立了肿瘤的放射治疗。实际上，从人类有文字记载以来就有关于应用药物治疗“肿瘤”的记载，只是由于受到不同历史时期对肿瘤认识的局限性而发展缓慢。直到1946 年美国医生 Gilman 和 Philips 在《Science》上发表了应用氮芥治疗淋巴瘤的结果后，才标志着真正意义上的近代肿瘤内科治疗的开始，1965 年美国成立临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、1976 年欧洲成立肿瘤内科学会（ European Society of Medical Oncology，ESMO）、2007 年我国召开第一届中国肿瘤内科大会（Chinese Conference on Medical Oncology， CCMO）都是世界和我国肿瘤内科发展历史上重要的里程碑。

1958 年中国医学科学院肿瘤医院成立时， 只有放射治疗科、外科和妇瘤科。吴桓兴院长、金显宅顾问和李冰院长在讨论医院的组织结构和发展前景时，制定了以综合治疗为模式的发展方向。1959 年12 月中国医学科学院肿瘤医院成立肿瘤内科，当时称为化疗组，1965 年正式更名为内科，是我国成立的第一个肿瘤内科专业科室，标志着我国实体肿瘤专业化内科治疗的开始。半个世纪以来，几代人辛勤耕耘，使科室一直保持着我国规模最大、技术力量最强的肿瘤内科专业科室的地位，为我国肿瘤内科的发展做出了许多具有里程碑式的贡献， 其医疗、教学、科研的整体实力始终代表着我国肿瘤内科的最高水平和发展方向。

今年是中国医学科学院肿瘤医院成立 50 周年，明年是中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科成立 50周年，也是我国肿瘤内科创立 50 周年。谨以本文献给为我国肿瘤内科的发展倾注心血和付出辛勤汗水的人们。

1 内科治疗已经成为癌症治疗的主要手段之一

内科治疗水平的提高有赖于新的有效药物的不断出现。氮芥治疗淋巴瘤的成功， 拉开了药物治疗癌症的序幕。1957年 Arnold 和 Duschinsky两位科学家分别人工合成了环磷酰胺和 5-氟尿嘧啶，并且获得了显著的治疗效果，使肿瘤的化学药物治疗受到了重视，直到目前这两种药物仍然是治疗很多常见肿瘤的基本药物，足见其旺盛的生命力。20 世纪 70 年代和80年代，由于顺铂、卡铂和以阿霉素为代表的蒽环类药物的应用，使肿瘤内科在睾丸生殖细胞肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、儿童白血病和霍奇金淋巴瘤的治疗上达到了根治的效果。肿瘤内科治疗追求的目标也从最初的姑息治疗走向根治治疗。20 世纪 90 年代，紫衫醇等新的作用机制的药物使肿瘤内科的治疗效果有了新的提高，并且使既往治疗效果不佳的一些肿瘤也取得了突破。进入 21 世纪，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI）为代表的分子靶向治疗的兴起，为肿瘤的内科治疗又开辟了新的广阔领域。

经过半个多世纪的发展，肿瘤内科已经成为肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段，目前在临床上应用的细胞毒类药物有 70 多种、内分泌和激素类药物有20 多种、分子靶向药物有 20 多种、支持治疗的药物有20 多种。在进行根治性治疗的同时，肿瘤内科在癌症的辅助治疗、新辅助治疗和增强放疗效果的同步化疗等方面发挥着重要作用。世界卫生组织把肿瘤内科治疗水平分为 4个级别， 即：可以根治的肿瘤（治愈率>30%）、少数病人可以治愈的肿瘤（治愈率<30%）、有姑息疗效的肿瘤和配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤。可根治的肿瘤（治愈率>30%）包括滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、霍奇金淋巴瘤、侵袭及高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤、儿童神经母细胞瘤、Wilms 瘤；少数患者可根治的肿瘤（治愈率<30%）包括急性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌（动脉化疗）；有姑息疗效的肿瘤包括肾癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、慢性白血病、多发性骨髓瘤、头颈部癌、胃肠道癌、儿童神经母细胞瘤；配合手术/放疗可提高治愈率的肿瘤包括乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、部分卵巢瘤。

最近十多年，由于更有效的细胞毒类化疗药物与分子靶向药物的应用和规范的多学科综合治疗的广泛开展，使主要肿瘤的整体治疗水平又有了新的提高， 这当中内科治疗发挥的作用功不可没（图 1）[1~6]。以转移性结直肠癌为例，其中位总生存时间由 1993年的 6个月延长到 2004 年的 24 个月以上，发挥作用的主要是奥沙利铂、依立替康、西妥昔单抗和贝伐单抗等新药的应用。

我国肿瘤内科治疗的历史已经有半个世纪，中国医学科学院肿瘤医院内科从 1961 年开始招收进修医师，截止到 2006 年 7 月，共招收 594 人。这些医师来自中国大陆地区的所有省、直辖市和自治区，他们大多已经成为各地的学科带头人和业务骨干，短期参观学习的人员无法计数。从1985年起，中国医学科学院肿瘤医院内科开始举办第一届全国肿瘤化疗学习班，受到全国同道的欢迎，以后每年在全国各地举办一次，到 2005 年的 20 年间共举办了 15 次，参加学习的人员有几千人，几乎囊括了全国各省、市、自治区主要医院的业务骨干，对我国肿瘤内科治疗的基础知识、临床技能的普及和提高起到了重要作用，为起步阶段的我国肿瘤内科事业打下了很好的基础。

从 20 世纪70年代起，各省、直辖市和自治区陆续建立了肿瘤专科医院，相继成立了独立的肿瘤内科专业科室，进入20世纪90年代我国很多三级甲等医院成立了肿瘤治疗中心，配置了独立的肿瘤内科专业科室，使肿瘤内科在肿瘤综合治疗中发挥着越来越大的作用。

与此同时， 我国学者也在肿瘤的药物治疗方面进行了一些卓有成效的研究，有的还在国际上获得大奖并且产生了重要影响。在临床肿瘤的诊断和治疗方面也取得了一些进展，在血液肿瘤的治疗中尤其值得骄傲。20 世纪 80 年代初期，高三尖杉酯碱在美国进行临床验证并被定为急性粒细胞白血病的三线治疗药物；亚砷酸（arsenic trioxide，As2O3）治疗急性前粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）和全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）治疗急性 M3 型早幼粒细胞白血病在国际上受到好评，并且已经在一定程度上改善了全球白血病的治疗效果。50 年来我国肿瘤内科治疗的重要研究包括大剂量化疗治疗绒癌；N-甲酰溶肉瘤素治疗睾丸精原细胞瘤；ATRA 治疗急性 M3 型早幼粒细胞白血病；亚砷酸治疗急性前粒细胞白血病；高三尖杉酯碱治疗急性非淋巴细胞白血病；平阳霉素治疗非霍奇金淋巴瘤、头颈部癌和睾丸癌；扶正中药促进肿瘤病人细胞免疫功能；榄香烯治疗癌性胸水；康莱特提高病人生活质量；参一胶囊作为肿瘤新生血管抑制剂的临床研究；血管内皮抑素提高晚期非小细胞肺癌化疗疗效等，同时近年来还参加了一些大型的多中心国际临床试验。其中全反式维甲酸治疗急性 M3型早幼粒白血病获得过国际大奖。

2 细胞毒类药物继续发挥重要作用

肿瘤的内科治疗是从细胞毒类药物开始的，虽然近年来分子靶向治疗发展迅速，但以细胞毒类药物为代表的化学药物治疗仍然是肿瘤内科治疗的主体。2007 年 ASCO 年会上，同样有一些关于细胞毒类药物的大型随机对照临床研究的结果面世，为循证医学提供了新的依据。EORTC 40983 研究表明，对于肝转移灶可切除的结直肠癌患者，围手术期采用 FOLFOX4（OXA/5-Fu/CF）方案化疗，与单纯手术相比，可以提高3年无进展生存率（progression-free survival，PFS）。对于可手术切除的食管癌和胃癌患者，术前 PF（DDP/5-Fu）方案化疗可以提高 R0 切除率、5 年无病生存率（disease-free survival，DFS）和5年总生存率（overall survival，OS）。对于晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者，GC（GEM/CBP）方案后立即使用多西紫杉醇（TXT）化疗，比至疾病进展时再用 TXT 延长了PFS（6.5 个月比2.8 个月，P<0.0001），OS分别为 11.9 个月和 9.1个月（P=0.071）。关于非小细胞肺癌的新辅助化疗，两组大宗的随机对照临床研究结果令人喜忧参半。在新药或新方案的应用方面，也有一些进展。伊立替康联合卡铂方案与 CE（CBP/Vp-16）方案对比，提高了广泛期小细胞肺癌的完全缓解率率（18%比 7%，P=0.02）和OS（8.5 个月比 7.1 个月，P=0.02）。在多程复治的乳腺癌中，微管抑制剂 ixabepilone 联合卡培他滨较卡培他滨单药提高了缓解率和 PFS。长春碱类新药 vinflunine在治疗晚期乳腺癌的Ⅱ期临床研究中，显示了一定疗效。复方氟尿嘧啶类制剂替吉奥胶囊（S-1）在晚期胃癌的一线治疗中，生存期改善略优于氟尿嘧啶持续静滴，在此基础上加用顺铂可进一步提高疗效。

与新兴的靶向治疗相比，传统细胞毒类药物存在特异性不强、毒副反应较大等弱点，但近年来对症支持治疗已经有了很大进步，使化疗的依从性有所提高。传统化疗不仅已经积累了相当多的经验，并且新药仍在涌现，新的治疗方式还在探索。在进入临床应用的靶向治疗药物种类相对有限、靶向药物疗效预测指标不够成熟的情况下，传统的细胞毒类药物仍将在肿瘤内科治疗中扮演重要的角色。同时，由于新兴的靶向治疗药物价格昂贵，细胞毒类药物的化疗更适合我国的国情。

3 靶向治疗发挥着越来越大的作用

靶向治疗（targeted therapy）主要是针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶（例如EGFR-TKI），阻断肿瘤发展过程中的关键受体并纠正其异常的病理生理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起调节和稳定作用，因此与细胞毒性药物在作用机制和毒副反应的表现等方面均有很大不同，为了与传统的细胞毒类药物（cytotoxic drugs）相区别，将这类药物称为细胞增殖抑制药（cytostatic drugs）。

有人做了一个通俗的比喻，将靶向治疗药物称为“激光制导炸弹”，而把细胞毒类药物称为“集束炸弹”，就是说前者的作用目标更明确，而后者对肿瘤组织以外的人体正常组织器官的损害更广泛。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到了显著的临床进展，是肿瘤内科治疗中最活跃的研究领域。靶向治疗不仅在一些相对少见的耐药性肿瘤（如肾细胞癌、胃肠间质肿瘤）中取得了突破，在常见肿瘤的治疗中也有令人瞩目的进展，使一些肿瘤的疗效在传统化疗的基础上有了新的提高。如 EGFR-TKI用于 NSCLC 的二和三线治疗、EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗（C225）用于晚期结直肠的二线治疗。不仅如此，一些药物已经用于晚期患者的一线治疗（如贝伐单抗与化疗联合用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗、与化疗联合用于晚期结直肠癌的一线治疗），曲妥珠单抗更是成功地应用于 Her-2阳性乳腺癌的辅助治疗。

靶向治疗近年来在一些传统的细胞毒类药物治疗效果不佳的常见肿瘤的治疗上也取得了重要进展。2007 年 ASCO 年会上，肝细胞癌和晚期头颈部鳞癌的靶向治疗是最振奋人心的发现之一。肝细胞癌是世界范围内第 5 常见的肿瘤， 在肿瘤相关死亡原因中占第 3 位，晚期患者一直缺乏有效的治疗手段。在该次年会上，报告了多靶点激酶抑制剂索拉非尼单药治疗晚期肝细胞癌的多中心随机对照临床研究的结果。与安慰剂相比，索拉非尼单药对于 ECOG行为状态评分 0~2、肝功能 Child-Pugh分级 A 级、未接受过全身治疗的患者，可将疾病至进展时间（time to progresson，TTP）由 12.3周延长到24.0周（P=0.000007），OS 由 34.4 周延长到 46.3 周（P=0.00058）。

这是第一个延长晚期肝细胞癌患者生存期的全身治疗药物，并且耐受性良好。在 EXTREME 研究中，西妥昔单抗联合含铂方案一线治疗复发/转移性的头颈部鳞癌，与含铂方案相比，OS 显著提高（HR=0.797，P=0.036），中位生存时间（median survival time，MST）延长 2.7个月（10.1 比 7.4 个月），使晚期/转移性头颈部鳞癌全身治疗的生存期 25 年来首次得到了延长。

各种靶向治疗药物在不同肿瘤的试用、与不同化疗方案的组合、维持治疗、序贯治疗、联合靶向治疗等都在积极的探索中。除了人们熟悉的种类外，各种新的作用机制的药物都在研究中。

多数单克隆抗体类的靶向治疗药物单用时有效率较低，即使有效的患者也常产生继发耐药。其部分原因在于肿瘤的病理生理机制的复杂性和不均一性，同一疾病是多种因素相互作用的结果，并且在不同患者、同一患者的不同疾病阶段都可能有所不同。

因此，目前单克隆抗体类靶向治疗药物常常与细胞毒类药物联合使用，或者与其它靶向药物间联合使用。肿瘤在发病早期负荷较小时，往往具有较少的分子生物学异常，将靶向治疗药物推向辅助治疗是近年来临床研究的一个方向，这需要对疾病的早期分子事件有准确的认识。此外，探讨有效的疗效预测指标、选择合适的患者进行靶向治疗，也可以相对提高靶向治疗的效果。

4 改变癌症治疗观念，重视癌症幸存者

传统的肿瘤治疗理念是竭尽全力将所有肿瘤细胞完全消灭，认为只有这样才能“根治”肿瘤。但对于晚期肿瘤无法达到这样的目标，或者远远超越了病人可以承受的限度。这时人们就认为病人已经不能“根治”，而采取消极的“姑息治疗”。近年来临床实践的事实让我们看到，有一些癌症患者虽然达不到传统意义上的“根治”，但是却可以长期的带瘤生存，慢性白血病、惰性淋巴瘤、浆细胞肿瘤，甚至少数老年的乳腺癌和前列腺癌病人就是典型的例子。人们可以象对待高血压、糖尿病等良性的慢性疾病一样，通过提高机体的抗病能力和合理的药物治疗，尽可能地减少疾病负荷，控制和减少肿瘤对机体的危害，使病情得到有效的控制。这样，即使不能根治肿瘤，也能够使病人长期地与肿瘤“和平共处”，使病人能够象正常人一样长期保持良好的生活质量，并且能够正常的工作和生活。靶向治疗问世以后改变了人们治疗癌症的传统观念和模式，使人类对肿瘤的认识又上升到了一个新的高度。应该指出的是，这样的概念并不否认根治性治疗在肿瘤内科治疗中的作用，霍奇金淋巴瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、儿童白血病、侵袭性和高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤等肿瘤，“根治性治疗”仍然是我们追求的目标，包括应用高剂量化疗和造血干细胞移植。

世界卫生组织在20世纪80年代经过讨论将癌症姑息处理定为四项癌症基本处理之一，那时选择的切入点是解决癌症疼痛。如今，不仅癌症疼痛的规范化处理已经被我国医生广泛认可和接受，恶性肿瘤病人骨转移和骨相关事件的处理原则和规范、双膦酸盐类药物在癌症骨转移病人的应用指南等也得到了普及，我国学者还进行了癌症相关贫血和恶性肠梗阻处理规范和原则的讨论并达成了共识。这一切都是为了尽可能地保证病人的生活质量，减少癌症给病人带来的痛苦。

肿瘤内科是一门年轻的学科，化疗治愈的首批肿瘤患者已经同这门学科一起， 走过了数十年的风雨历程。随着肿瘤患者的增加和治疗水平的提高，癌症幸存者的队伍在不断扩大。1971 年美国的癌症幸存者为 300 万人，占当时人口的 1.5%，而 2005 年美国有 1 000万癌症幸存者，占总人口的 3.5%。相信随着癌症治疗效果的不断改善，这组人群的规模还将不断扩大，但他们的生活状态到目前为止却常被忽视。美国儿童期癌症幸存者研究（childhood cancer survivor study，CCSS）的结果表明，大部分幸存者都未得到推荐的随访。2005 年ASCO 年会曾报道，儿童期肿瘤幸存者成年后常受到慢性疾病的困扰，约3/4 的肿瘤幸存者经历过沮丧、焦虑，以及其他一些长期的精神健康问题，他们发生严重的或者致命的健康问题的机会是其同胞的 4.2倍。与肿瘤治疗相关的生育能力损害、继发肿瘤、心肺等脏器的远期毒性、内分泌问题及其相关的骨健康、神经心理改变等，都是癌症幸存者可能面临的难题。2006年ASCO年会设立了患者和幸存者护理（patient and survivor care）的专题，发布了癌症幸存者报告，并计划整理发布一系列关于幸存者的指南。2007年 ASCO 年会，涉及的相关内容和形式更丰富多彩，包括癌症幸存者的护理和经济问题、幸存者的骨骼问题、老年癌症患者的认知功能、儿科肿瘤学的补充医学和替代医学、前列腺癌患者的激素治疗、疼痛处理等方面。肿瘤学家对癌症幸存者的生活状态和癌症患者的生活质量正给予越来越多的关注，并且取得了一些新的研究成果。

5 有效预防是降低肿瘤发病率的最佳手段

2002 年世界卫生组织预计 2005 年全球有 1 000万新发生的癌症病人，760 万人死于癌症，占全球死亡人口的 13%。按照这样的趋势发展下去的话，到2020 年癌症死亡人数将达到 1 500万。癌症不仅是发达国家的公众健康问题，同样威胁到发展中国家，所有癌症死亡的 70%以上发生在低和中等收入国家。我国的情况也不容乐观，据 2008 年 4 月 29日卫生部公布的“第三次全国死亡原因抽样调查报告”，在 2004 年至 2005 年我国城乡居民的死亡原因中，心脑血管疾病、恶性肿瘤和其他慢性退行性疾病成为我国城乡居民最主要的死亡原因。调查结果表明，脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位的死亡原因，分别占死亡总数的 22.45%和 22.32%。我国居民恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，而且呈持续的增长趋势。与前两次调查结果相比，死亡率比 20 世纪 70年代中期增加了83.1%，比 20 世纪 90 年代初期增加了22.5%。恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的 25.0%），农村为第 2 位死因（占 21.0%）。从不同肿瘤死因来看，食管癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌死亡率及其构成呈明显下降趋势，其中宫颈癌下降幅度最大；与环境、生活方式有关的肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的死亡率及其构成呈明显上升趋势，其中肺癌和乳腺癌上升幅度最大，过去 30 年分别上升了465%和 96%。肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村；而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村则较高。这些都表明，随着我国农村城市化进程的加速，癌症发生的情况也在发生着变化，呈现出发展中国家常见的癌症虽然在减少，但发达国家常见的癌症已经在增多的共存现象，所以防控的难度都在增加。

世界卫生组织 2006 年把癌症定义为慢性疾病，全世界的肿瘤专家们也普遍认为肿瘤发生是一个相当漫长的过程。这就意味着与很多疾病一样，癌症也是可以预防的。人类已经基本搞清楚了胃癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌等肿瘤的演变过程，它们基本遵循相同的规律，即首先发生上皮细胞增生，然后是上皮细胞的化生和不典型增生，再由重度不典型增生发展到原位癌，进一步演变成为早期浸润癌，最后才是晚期的转移癌。多数肿瘤由于早期缺乏特异性的症状， 所以就诊时已经到了中晚期，而这之前的潜伏期约为 8～20 年，有的甚至可以长达 30～40 年。中国医学科学院肿瘤医院通过几千例病人的分析发现，云南个旧锡矿矿工从下矿到发生肺鳞癌的时间大概为 31～32 年。在这样漫长的过程中，如果通过有效的措施在人群中建立健康的生活方式和习惯，祛除不良的环境和职业因素，可以降低某些肿瘤的发生率，例如通过戒烟、远离吸烟者等方法预防肺癌和其他肿瘤等疾病。通过有效的戒烟和改善环境，北美和北欧肺癌发病率在 20 世纪 90 年代以后已经开始下降。

在明确病因的基础上，进行有针对性的病因干预将会起到更好的效果，可以预防癌前病变向癌的转化。已经有一些成功的范例，通过化学药物和疫苗的有效干预，在某些肿瘤的预防方面产生了积极的效果。由美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）资助，美国国家乳腺和肠道术后辅助治疗计划（National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP）负责完成的乳腺癌预防试验（Breast Cancer Prevention Trial，BCPT）的目的是观察三苯氧胺能否预防高危人群乳腺癌的发生。研究从 1992 年开始入组，至1997年入组结束。在美国和加拿大共入组了 13 388 例绝经前和绝经后的妇女。研究结果显示，服用三苯氧胺的受试者较安慰剂组的侵袭性乳腺癌的诊断减少了49%。同样三苯氧胺的受试者发生非浸润性乳腺癌，如导管原位癌或小叶癌的发生率亦降低了 49%。

世界卫生组织在全球开展的应用人乳头瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗预防子宫颈癌的研究是真正意义上阻断病因的干预研究。由于其显著的临床效果，人乳头瘤病毒疫苗 Gardasil 已经获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，用于宫颈癌的预防。2007 年的ASCO 年会还出版了新的 ASCO 课程：“癌症预防”。

美国 M.D.Anderson 癌症中心的 Scott Lippman医生荣获了 2007 年 ASCO 年会的美国癌症学会奖，他的经历是肿瘤内科在癌症预防领域发展的一个缩影。Lippman 医生的转化性研究极大地扩展了对不同器官癌症发生风险、生物学和化学预防的认识，他目前正在进行厄洛替尼预防口腔癌的Ⅲ期临床研究。肿瘤在亚临床阶段就存在分子生物学的异常，在这个阶段应用分子靶向治疗，可以看作早期治疗和晚期预防的交汇。靶向治疗可能为肿瘤的化学预防提供新的途径。

我国癌症高发区患者的病因研究对全球控制癌症策略的影响是有目共睹的。在基本搞清病因的基础上，通过采取有效的干预措施使有关癌症的发病率均有下降。河南林州食管癌化学预防的结果是全球惟一阳性的大规模前瞻性研究。江苏启东肝癌的研究实际上带动了我国乙型肝炎和原发性肝癌防治工作的全面发展， 据 2008 年 4 月 21 日卫生部公布的 2006 年全国人群乙型肝炎血清流行病学调查结果，通过有效的新生儿乙型肝炎病毒疫苗的预防接种， 我国人群乙型肝炎病毒表面抗原携带率已经从1992 年的 9.75%降至 2006 年的 7.18%， 使我国儿童感染乙型肝炎病毒的人数减少了近 8 000 万人、儿童乙型肝炎病毒表面抗原携带者减少了1 900 万人，这无疑将为在若干年后从根本上降低我国原发性肝细胞癌的发生率打下重要的基础。广东、广西鼻咽癌的病因、分子生物学研究和早期诊断早期治疗都取得令世界瞩目的成绩。个旧锡矿矿工肺癌的预防措施、筛查和 X 线隐性肺癌的诊治都是全球职业性癌症防治的典范。“第三次全国死亡原因抽样调查报告”同样显示，随着近年来我国人民生活水平的提高和卫生状况的改善以及有效的早期筛查，食管癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌的死亡率及其构成已经呈现明显下降的趋势，这些都有力地说明癌症是可以预防和早期发现的。

6 循证医学基础上的规范化和个体化治疗是提高疗效的关键

我国临床肿瘤学的主要奠基人吴桓兴教授生前说：“肿瘤病人首次治疗的错误常常导致严重的后果，补课的机会不多，因此更需要我们谨慎对待”。由此可以看出，医生能否为病人提供规范的医疗服务何等重要。近年来国际上一些权威的学术机构针对各种恶性肿瘤都制定了相应的诊断和治疗指南，并且根据最新的研究成果适时更新。这些指南是我们临床医疗实践中应该遵循的原则和重要的参考，其中最具代表性的是美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的各种指南。NCCN 成立于 1995 年，是由美国 21 所世界一流的癌症中心组成的非赢利性权威学术组织。其主要任务是根据最新的和可靠的临床试验结果为医务人员和患者提供治疗决策上的帮助，从某种意义上说，这是将临床试验结果转化为临床实践的最好范例。十多年来，他们已经制订、更新了 100多项临床实践指南。2006 年中国专家与美国同道合作成功地将其引进中国，并且制定了 NCCN 指南的中国版，目前已经完成了非小细胞肺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、宫颈癌和卵巢癌的临床实践指南，这无疑将对我国恶性肿瘤诊断和治疗水平的提高起到积极的推动作用。

诊断和治疗指南是我们应该遵循的普遍原则，但是医疗实践中面对的每位病人的具体情况千差万别，医生必须针对具体情况采取有针对性的、更切合实际的治疗策略，这就是治疗的个体化。1974年在编写我国第一部肿瘤学专著《实用肿瘤学》时，吴桓兴教授将肿瘤综合治疗的概念定义为：“根据患者的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率”。20 世纪 90 年代孙燕院士在编写《内科肿瘤学》时将“改善病人的生存质量”加入其中。随着时代的发展和对肿瘤本质认识的深入，今天还应该把能够对病人治疗和预后产生影响的“分子生物学指标”也作为决定治疗策略的依据。这些实际上就是个体化的综合治疗原则， 随着靶向治疗研究的不断深入，后者的作用会愈加重要， EGFR和 K-ras基因突变对吉非替尼和厄洛替尼疗效的预测作用就是最好的例子。

无论是临床实践指南（即普遍原则）还是个体化的综合治疗原则，都需要相关研究的结果来支持，即循证医学的数据， 而不是完全依靠医师的个人经验， 这就要求进行高水平的临床试验。

临床试验的历史可以追溯到 18 世纪，1747 年 5月 20 日英国军医 James Lind 在公海海域著名的Salisbury 船上，应用 6 种不同方法治疗 12 位患坏血病的海员，使他成为全球第一个开展临床试验的医生和循证医学的鼻祖，并对医学研究产了不可估量的影响。循证医学基础上的诊疗规范化和个体化已经成为当今的广泛共识，为了保证高级别的循证医学数据，遵循临床试验规范（Good Clinical Practice，GCP）的临床研究就成为倍受关注的前提工作。

为了加强对食品和药品研发、生产、销售和使用的全面管理，1931 年美国成立了食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）。为了保证受试者的权益，1965 年通过了《赫尔辛基宣言》，并且已经成为各国进行人体试验时必须遵循的法律。

2004 年经过 80 多个国家的专家修订后发表了《渥太华宣言》，提议将每年的 5 月 20 日定为《国际临床试验日》，使临床试验受到了前所未有的重视。伦理委员会是控制临床研究的权威机构，临床研究在开始前必须经过它的批准，并且需要向其报告试验进展情况，从而保证《赫尔辛基宣言》和《渥太华宣言》的实施。进行临床研究的新药或新疗法都需要与标准治疗方法相对比才能判断其优劣，所以国际上正在树立一种新的概念：“参加临床试验能够得到最新、最好的治疗”。试想如果没有临床试验，疾病的治疗水平是很难提高的。

中国医学科学院肿瘤医院内科从1960 年起，就最早在我国开始了抗肿瘤新药的临床试验，1985 年被卫生部药政局确认为我国最早的国家级抗肿瘤新药临床研究基地，开始承担并完成大量国家抗肿瘤新药的临床研究任务，仅2007 年在研的项目就有近100 项，并且越来越多的参与国际多中心研究。从1985 年开始，我科的众多专家参与了卫生部药政局和后来的国家食品药品监督管理局主持的抗肿瘤新药的审评工作，并协助国家制定抗肿瘤新药临床试验相关的各种规章制度。1995 年我科举办了第一届全国抗肿瘤药物规范化临床研究（GCP）培训班， 到2007 年已经举办了三次。1997 年医院成立了伦理委员会，使临床研究更符合伦理，进一步保证了受试者的权益和安全性。这些都为我国规范化临床研究的开展起到了积极的促进作用。

必须清醒的看到，我国抗肿瘤新药的临床研究工作近年来虽然得到了可喜的快速发展，但发展的水平还很不平衡，提高我国临床研究的质量是急待解决的问题。不正确的试验方法和不科学的指标必然会导致错误的结论和各方面的大量浪费。我国在“史无前例”的年代里曾推出 8 种抗肿瘤药物，但实际一无所获。由于缺乏对肿瘤发生发展本质的必要知识，对手术治疗、放射治疗和现有的化学药物治疗的效果了解不足，缺乏对照与统计学处理，得出错误结论的例子就不胜枚举。研究人员的急于求成和浮躁心态、病人心理思维的误区以及医务人员工作中存在的弊端和缺点等均是发生这类问题的原因。这些都需要我们重视和改正， 通过设计可靠的临床试验摆正某些“新疗法”和中药的地位。在临床肿瘤学中我们还远远没有达到能够完美地将多数病人治愈，还有很多影响预后的因素需要探索。实现这一愿望就需要进行严谨科学的临床试验，并且将已经得出的试验结果转化成临床实践，还必须经受长期临床实践的检验。因此，必须客观地对待每一项试验研究的结果，才能不断地为病人提供最新、最好的服务。

7 转化性研究（translational research）

是推动诊断和治疗技术进步的动力2007年ASCO 年会的主题是“将研究成果转化为临床实践（translating research into practice）”表达了人们对将基础研究成果迅速转化到临床医疗实践之中、更好地造福于广大肿瘤患者的强烈愿望，也符合“实践是检验真理的惟一标准”的论断。

回顾近年来临床肿瘤学的发展，很大程度上归功于数十年来基础研究成果的积累和其向临床应用的转化。转化性研究已经使 EGFR-TKI、抗血管生成治疗这些梦想变为了日常临床工作中的现实。但仍有大量的研究成果在发表后就被束之高阁，未发挥其实际作用。转化性研究需要基础与临床研究者的密切合作，基础研究的选题、临床信息和标本的采集、检测方法的可重复性、易用性和可推广性等，都是值得注意的问题。同时，临床实践中观察到的现象也为基础研究提供了线索，EGFR-TKI上市后对EGFR基因突变的认识就是一个生动的例子。

8 展望和体会

科学发展是一个连续的过程，任何人都不能脱离时代的局限性，医学的发展尤其如此。继承和创新是相辅相成的，继承是为了创新，创新是为了更好地解决临床实践中遇到的问题。

氨甲喋呤在相当年代里一直被认为只对急性白血病有效，后来在偶然的机会中发现对一位乳腺癌患者尿中的绒毛膜促性腺激素有影响，才开始用它来治疗绒毛膜上皮癌并取得了突出疗效。同样，6-巯基嘌呤、氟尿嘧啶和更生霉素对绒毛膜上皮癌的疗效也只是在我国宋鸿钊教授等试用后才取得了根治的效果，成为 20 世纪晚期肿瘤得到根治性疗效的范例。

我国肿瘤的内科治疗也是在这样的背景下发展起来的，大量治疗成功的病例使我们确认，只有不断开展临床研究才能提高治疗水平、治愈更多病人。

1960 年中国医学科学院肿瘤医院应用 N-甲酰溶肉瘤素治疗的晚期精原细胞瘤病人有的至今仍然健在，如果没有临床试验这是不能想象的。同样，没有环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春花碱、阿霉素、顺铂和紫杉类药物，特别是当前迅速发展的靶向治疗，肿瘤的内科治疗不会像今天这样让我们有更多的选择。随着对肿瘤本质认识的不断深入、新药和新疗法的不断涌现，我们一定会挽救越来越多的病人。

祖国医学在慢性疾病的调控上具有独特的作用，靶向治疗本身就是调控，我国学者应当更容易理解，不同于古代调控寒热、虚实和阴阳，我们目前调控的是基因、受体、免疫和细胞代谢信号传导通路中的各种酶。祖国医学的辨证论治、同病异治、异病同治等理念与当今提倡的治疗个体化应当是相通的。

9  结束语

传统化疗仍在当今肿瘤的内科治疗中发挥着重要作用，新的药物、方案和治疗方式正在不断发展中；靶向治疗药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合、靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。循证医学基础上的个体化治疗是临床肿瘤学发展的方向，疗效、毒副反应和预后的预测指标正由临床标志向生物学标志发展；虽然分子靶向治疗为生物学预后指标的认识提供了契机，但大量的问题仍悬而未决。

随着肿瘤治疗效果的提高，内科治疗必将发挥越来越重要的作用，在成为肿瘤根治性治疗组成部分的同时，靶向治疗正在改变着肿瘤的治疗理念，通过有效的分子靶向治疗使某些肿瘤病人可以获得长期的带瘤生存，肿瘤的预防日益得到重视，存活者的生活质量和远期不良反应引起人们越来越多的关注；新的药物和治疗方案的出现，为对症支持治疗提出了新的需要解决的问题。随着对疾病认识的不断深入，基础研究与临床实践的联系越来越紧密，转化性研究是沟通两者的桥梁，也是推动临床治疗技术进步的动力。上述几个方面相互联系、相互影响，彼此有机的结合，一定会促进肿瘤内科治疗得到更协调的发展，造福广大肿瘤患者。

参考文献（略）