许良中. 肿瘤病理研究的历史回顾与展望. 中华肿瘤杂志，2004，26（8）：509-512

肿瘤病理学是临床肿瘤学的基础，它是临床肿瘤学与基础医学之间的桥梁， 又是当前攻克肿瘤和21世纪生物医学不可缺少的重要学科。在 Virchow细胞病理学的基础上，1953年英国著名肿瘤病理学家Willis的《肿瘤病理学》正式出版。作为一门独立的学科，肿瘤病理学在20世纪的后叶取得了迅速的发展。

我国肿瘤病理学工作起步虽晚，但在新中国成立以后的半个多世纪中，在“百花齐放，百家争鸣”正确思想的指导下，肿瘤病理学工作者奋发图强，艰苦奋斗，勇于创新。在各种新技术、新方法的推动下，肿瘤病理学研究有了突飞猛进的发展。以下分几个方面进行回顾。

一、早期诊断的研究

1.血清甲胎蛋白（AFP）阳性患者的病理确诊：早在 1700多年前Galen 就说过：癌瘤要获得治疗，诊断必须要早。全球每年有25万人死于肝癌，无论诊断与治疗都是临床上的难题。在20世纪70年代，临床就诊的患者大多为中晚期。肝癌的早期诊断成为临床上迫切需要解决的问题。1965 年全国肿瘤防治研究办公室把攻克肝癌的防治工作交给了上海。随即成立了上海市肿瘤防治研究协作组（包括中国科学院实验生物研究所、生化研究所、药物研究所、肿瘤医院、中山医院、上海第二医科大学等单位），在姚金珏教授和吴传恩教授的带领下，集合细胞学、病理学、免疫学、生化学及临床等专业人员，开展了AFP早期诊断肝癌的攻关工作。在 AFP 研究中，最早应用的免疫扩散法的阳性率虽仅为 64%，但研究人员却抓住了这个具有方向性的、有价值的苗头，理论联系实际， 将 AFP 应用于普查，从大规模人群普查中检验 AFP 的价值，这是当时国际上尚未研究的问题。1971 年 5月琼脂扩散法开始应用于人群的普查。

通过对 921 名有肝病史工人进行的第 1 次普查，发现8 例AFP阳性。 这 8 例 AFP阳性者既无自觉症状，又缺乏临床体征，其他各种检查又都不能提示有肝癌的存在。经过一系列的检查和会诊，最后确定 2名可疑的患者。在吴传恩教授反复动员下，有 1名47岁的患者同意进行剖腹探查。该患者于1971 年 5月28 日收住入院，同年 6月11 日由吴传恩教授主刀进行剖腹探查。术中发现左肝外叶中部偏内下方有一直径 2 cm 的结节，切除后病理确诊为肝细胞性肝癌。

这是国内第 1 例手术切除的小肝癌，比国外 Heyward 等报道的 2 cm 小肝癌要早 12 年。这例手术的成功在肝癌防治研究工作中具有里程碑的意义。接着， 余业勤等在 1975 年报道了在我国肝癌高发区江苏省启东县成功地切除了13 例小肝癌。

1971～1977年间，上海和江苏省启东肝癌高发区普查了3 191 423人，AFP 检测的阳性率从 64%提高至 90 %（苏联是AFP 临床应用较早的国家，1973 年统计100多例，阳性率仅为34%）。亚临床肝癌的发现率从 0.6%（非AFP普查发现的）上升至 66%。这些早期肝癌患者的标本都经过病理确诊，从而肯定了AFP 在肝癌早期诊断中的价值。接着研究人员又在AFP的提纯、物理化学数据的分析、检测方法的改进等方面，取得了一系列的成绩。技术方法的改进尤为明显，从对流免疫电泳、火箭电泳、放射火箭、放射免疫自显影，到 AFPmRNA检测，使AFP 测定的灵敏度从微克水平提高到毫微克水平。这些肝癌早期诊断和防治以及 AFP 研究方面所取得的成绩，使参与该研究的全体科研人员获得了1978年全国科学大会集体奖，并在1973年第2届国际癌症早期诊断和预防学术会议以及1974年的第 11 届、1978 年的第 12 届国际肿瘤会议上获得了广泛的好评。

2 .食管癌的脱落细胞学研究：我国是食管癌的高发地区，全世界每年食管癌新发病例为 31.04万，而我国占16.72%。我国食管癌的高发区有河北、河南、山西、四川等地。我国病理学界一位杰出的优秀学者、食管拉网的创始人、河南医科大学沈琼教授和他的助手们以及中国医学科学院青年抗癌突击队，在 20 世纪60 年代初极其艰苦的条件下，带着食管拉网器，深入食管癌高发区河南省林县，长年奔波在太行山区贫困的乡村里，从事大规模的食管拉网细胞学普查，为我国食管癌的防治工作做出了卓越的贡献。

沈琼教授摒弃了对细胞学传统观念上的狭隘偏见，几十年如一日，躬亲力行地将细胞学、病理形态学融汇贯通在一起，终身孜孜不倦地从事着早期食管癌的研究。食管拉网细胞学不仅是食管癌、贲门癌早期发现和临床诊断的有力工具， 运用于早期癌分段拉网定位、食管多发性癌及其他食管恶性肿瘤的诊断和食管良性肿瘤的鉴别诊断，也是目前惟一可靠和可行的营养或化学二级预防诊断治疗学评价手段，被广泛应用于各二级预防现场。

据不完全统计，在过去的 30 年间，我国进行食管拉网细胞学检查 36万人次，检出食管上皮细胞重度增生近万例，食管癌和贲门癌27 000余例，早期癌 2800多例。食管拉网法发现无症状的早期食管癌占食管癌的 80%以上，食管拉网法的阳性率高达 98.5 %。这一世人瞩目的成就是国外尚未做到的，直到 1980 年初，国外学者才开始应用该技术。食管拉网涂片及洗脱材料被用于食管癌、贲门癌和癌前病变的细胞病理形态学研究、荧光显微镜观察和 DNA、微核、r-GT、AgNOR的测定，以及食管癌单克隆抗体检测和食管癌细胞系的形态学对照等研究。与此同时，延伸出的药物干预阻断癌变研究取得成功，使食管癌的预防成为可能，对预防肿瘤的研究有着极其重要的作用。

3 .子宫颈癌的早期诊断：自1941 年Papanicolaou 和 Traut首创阴道脱落细胞学诊断子宫颈肿瘤以来，几十年的临床实践证明该法是最简便易行、可靠有效的诊断方法，目前已成为国内外宫颈癌普查中首选的初筛工具。当时，美国每年死于宫颈癌者约为 26 000 例，然而到了 1996 年美国人口增加了近 1 倍， 宫颈癌死亡人数却下降到了每年 4900 例左右。在美国妇女癌症死亡人数统计中，宫颈癌已从第 1 位降至第 8位。这一功绩主要归功于 Papanicolaou 开创的宫颈巴氏涂片法。

20 世纪 50年代初，杨大望教授（Papanicolaou的学生）留美学成归来， 率先在中国协和医学院妇产科学系建立起中国最早的细胞学检验室，引进了巴氏涂片法。杨大望教授作为我国临床细胞学最初的奠基人，耗费了毕生的心血，在这方面做了大量的工作。1957年，北京地区率先在国内开展已婚妇女宫颈癌细胞学大规模普查；次年，杨大望教授出版了我国第1 本临床细胞学专著《阴道细胞学》；1974 年出版了描叙人体各系统肿瘤脱落细胞学的《临床肿瘤细胞学图谱。由于杨大望教授在脱落细胞学的引进、推广和提高方面的显著功绩，杨大望、刘树范等荣获1985年卫生部科技进步一等奖，1987 年荣获国家科技进步三等奖。

自 1958年，全国开展宫颈癌的普查至今，取得了显著的成绩，宫颈癌的死亡率下降了64个百分点。1987年，在北京等 10个省市和地区 612 407 例宫颈癌普查中，细胞学发现癌481 例，其中374 例进行活检，病理证实357 例有癌，阳性率为95.45%。北京等 10 省市和地区通过普查普治，宫颈癌的发病率和死亡率都有明显的下降。以北京为例，现今宫颈癌的死亡率仅为 40 年前的 1/8。宫颈癌高发区江西省靖安市坚持宫颈癌普查 10年，取得了发病率下降 56.03%、死亡率下降 84.56 %和 5 年生存率提高了24.74%的成效。

近年来，一些新的进展进一步提高了宫颈癌筛检的正确性，如新的 Bethesda 分类系统、液基细胞学（Thin Prep）检查、HPV试验、子宫颈拍摄、计算机辅助阴道镜检和自动细胞学检查系统等。潘秦镜等通过对 1997例液基标本细胞学检查，将其诊断结果与阴道镜活检诊断和肿瘤相关人乳头瘤病毒 DNA 阳性检出率对照，发现 ThinPrep 可检出 100%的鳞状细胞癌（SCC）和93.2%的鳞状上皮内高度病变（HSIL），其中CIN3 96.8%，CIN2 90.7%。液基细胞学对 HSIL和SCC 诊断的敏感性高于巴氏涂片。因此，液基细胞学结合 HPV 检测筛查宫颈癌较巴氏涂片更为准确。

4 .早期胃癌的研究：胃癌是我国常见的恶性肿瘤，危害甚大。在过去的 30 年间，通过广大医务工作者的努力，胃癌死亡率已从 70 年代占各种癌症的第 1 位降至 2000 年的第3 位。据统计，早期胃癌及时手术的5 年生存率可达 90%以上，微小癌的5 年生存率接近 100%。而非早期胃癌术后 5年生存率仅在 20%～ 30%左右。因此，加强早期胃癌的研究是提高胃癌生存率的关健。

我国胃癌病理学研究的先驱者张荫昌教授早在 1972 年就提出了胃癌“三早”（早发现、早诊断、早治疗）的研究方向。在早期胃癌的研究上，他做了很多工作，对微小癌、“点状癌”等各种早期胃癌的病理特点进行了深入的研究。1985 年以来，他组织了全国大协作，总结出 1477 例早期胃癌的病理特点，推动了我国早期胃癌研究的迅速进展。

我国有组织地开展胃癌病理学研究始于 20 世纪 70年代后期，1978年建立了全国胃癌研究协作组，制订了胃癌病理检查及诊断规范，编写出版了《胃及十二指肠黏膜活检病理》，回顾分析了8523 例中晚期胃癌和 322 例早期胃癌。在全国发表了很多有关早期胃癌的文章，特别是对慢性萎缩性胃炎的分型、肠腺化生以及不典型增生的病理形态标准的研究较为深入。研究方法亦从常规染色、黏液组织化学和凝集素组织化学，发展到胃癌单克隆抗体、免疫组织化学和细胞遗传学等，并且应用显微分光光度计、自动图像仪和流式细胞仪等，测定 DNA 含量、倍体分析和细胞化学定量等。近年来，人们还开展了癌基因、抑癌基因等测定、原位杂交和 PCR扩增等新技术，使胃癌的病理研究达到了分子病理学水平。

对癌前状态或癌前病变的定期随访检查，有可能在较早期发现癌变（慢性萎缩性胃炎的癌变率约为 10 %左右，不典型增生的癌变率为 10%～20%，胃溃疡的癌变率平均为1.96%）。应用纤维胃镜对有癌前状态与癌前病变者进行检查，胃癌的检出率为 7.8%，其中早期癌占48 %；普通门诊胃镜检查中胃癌检出率为 3.6 %， 早期胃癌仅占11%。近10余年来，日本每年约进行 400 万人以上的普查，其早期胃癌约占整个胃癌切除术的 40%～50%，大规模胃癌普查可有效降低胃癌死亡率。我国目前胃癌普查的发现率仅为 0.03%～0.54%，进一步研究新方法，简化并改进现有的检查方法，提高其灵敏度是今后研究的方向。

近年来，幽门螺杆菌（HP）被认为是与胃癌发生有密切关系的微生物，已被 WHO 定为胃癌一类致癌因子。我国学者在这方面做了大量工作，经研究发现，我国及一些发展中国家HP 的感染率超过 60%， 感染 HP 的胃病患者罹患胃癌的可能性是未感染者的 10 倍。受到 HP 感染的人群，其胃黏膜不典型增生和胃癌的发生危险性比非感染人群高 80%。胃黏膜不典型增生者HP cag A 株的感染率为 85.3%，高于对照组的60%。HP-L 型在胃癌、不典型增生和慢性胃炎中的检出率分别为80.6%、79.4%和73.8%，高于正常胃黏膜的 46.7%（P<0.05）。HP 感染可引起胃上皮细胞增生水平显著增高，凋亡水平明显降低。 因此，积极治疗HP 感染可降低胃癌的发病率。

二、肿瘤分类分型的研究

1 .鼻咽癌的分型：我国南方是鼻咽癌（NC）高发区，尤以广东、广西两地的发病率较高。根据广东省的普查结果，NC的发病率为 39.84/10万。中山医学院肿瘤医院在1964～1982 年间共诊治恶性肿瘤 159 396例，其中 NC 51 103例，占全部肿瘤的 32.06 %，NC 的危害性是十分严重的。

20 世纪70年代以来，广东省围绕 NC 的流行病学、病因学、遗传、微量元素、化学致癌、癌前病变以及早期诊断和治疗等方面进行了大量的研究。 我国 NC 的研究成果曾多次在国际癌症会议上报告，引起了国际学术界的重视。1981年12月，WHO 在广州首次召开了国际 NC 研讨会，会上讨论了 NC的分型问题。 肿瘤的分类分型十分重要，因为它与肿瘤的生物学特性有关，涉及患者的治疗和预后。NC 的病理组织学最先由Michaux（1845年）描述，当时称之为“颅底癌”。 1921年，Reverchon 等提出了“淋巴上皮癌”这个名称，病理学界对这个名称一直存在争论。1953 年，Willis首先指出，过去所沿用的“淋巴上皮癌”并非一个特殊类型，认为所有的 NC 都属于表皮样癌。从 20 世纪 50 年代起，我国病理学工作者发表过许多关于NC 病理分型的论文，特别在 1961～1976 年间，我国先后 4 次召开过 NC会议，会上多数人不支持把淋巴上皮癌作为特殊上皮来源的肿瘤类型。NC 的分型问题一直是病理学界的关注点。

我国著名肿瘤病理学家梁伯强教授对NC的病理分类和生物学特性提出了精辟的见解，强调把癌瘤的分化程度、细胞形态、生化特性和扩展方式作为分型的依据。20世纪 60～70年代，在国家卫生部领导下，全国 NC 防治协作小组曾为制订NC的组织学分类举行过5次专题研讨会。目前，国内常用的是1991年宗永生教授执笔的《NC 的组织学分类》。2001年，宗永生教授根据自己30多年在 NC 高发区工作，阅读过NC 活检标本 10 万多例的经验，提出了以下新的分类建议：（1）角化性鳞状细胞癌。（2）非角化性癌：①分化型非角化性癌；②未分化型非角化性癌（鼻咽型未分化型癌）；③混合型非角化性癌。（3）鼻咽腺癌：①普通型腺癌；②涎腺型腺癌。（4）原位癌和微小浸润癌。

2.恶性淋巴瘤的分类：恶性淋巴瘤（ML）是一组来源于淋巴造血组织的恶性病变，近年来发病率呈逐渐上升的趋势。ML的特点是形态多变，分类复杂，临床病理诊断困难。近 10 余年来，随着免疫病理学、分子病理学和分子遗传学等新技术广泛应用，ML 的临床病理诊断和有关的基础研究有了很大的发展，但对于 ML 的分类尚未取得一致的意见。

目前，非霍奇金淋巴瘤（NHL）的分类方法纷纭庞杂，正如Willis 所述：“病理学上没有其他像淋巴样肿瘤命名那样存在概念上的混乱。”这种情况目前并没有改善，对诊断和治疗都带来了很大的困难。寻找一种合理、统一、简明的、能被广泛接受的分类，是临床学家和病理学家一个重要和迫切的共同课题。

1893 年 Dreschfeld 和 Kundrat 首先进行 ML分类的工作。此后，ML的分类日益增多，说明这一工作受到了各国学者的重视。自1966 年以来，国际上共出现过 11 次分类，这些分类都各有长处，但没有哪一种分类明显地胜过另一种分类。目前国际上最有影响力的 ML 分类是 1994 年9月发表 的REALC 分类和 2000年的 WHO 分类。REALC 分类是一个比较全面的分类，但也存在着一些不足。目前，国际上对 T 细胞淋巴瘤的分类分歧意见较大。我国 T 细胞淋巴瘤占 NHL的24.3%，明显高于欧美等国家。这次的 REALC分类由于没有中国学者参加，有些具有亚洲特征的 T 细胞淋巴瘤被遗漏，例如透明细胞性淋巴瘤占我国 NHL 的 0.6%～8.3 %，但在 REALC 中没有这种类型的淋巴瘤。

我国病理工作者先后于 1977 年和 1979 年在河南省郑州市和洛阳市召开了淋巴瘤的病理学座谈会和读片会，讨论了各国NHL 分类分型的利弊，制订了我国自己的淋巴瘤分类命名方案。1982 年在上海又召开了第三届全国淋巴瘤病理协作会议，并制订了NHL分类方案（上海分类）。此后，陆续出现过北京分类等共 6 个方案。在国内，成都分类（1985年）的应用较广，至今仍在发挥着它的作用。

自从 1983 年我国淋巴瘤研究的杰出学者顾绥岳教授发表了《9009 例恶性淋巴瘤病理学分类的回顾性研究》一文后，国内病理学工作者陆续发表了很多有关 ML 分类的文章，这对促进ML 研究工作的深入，提高 ML的临床诊断和治疗水平起了十分重要的作用。以往对ML 的分类大都根据临床表现和病理形态学， 随着单克隆抗体免疫标记、染色体组型、基因分析等新技术的发展，免疫表型、染色体易位、基因异常已成为ML 分类中不可缺少的部分。ML 的分子生物学改变已成为当今肿瘤病理研究中最活跃的研究领域，一大批优秀的年青学者也从实际工作中脱颖而出。

3 .交界性胸腺瘤（borderline thymoma，BT）：胸腺瘤是纵隔内最常见的肿瘤之一，属于上皮性肿瘤。关于胸腺瘤的病理分型一直是肿瘤病理学领域有争议的难题之一。胸腺瘤的病理分型以往采用传统的 Salyer 等分类法。由于单纯使用这种分类法较难辨别胸腺瘤的良恶性，与临床指标亦无明确的相关性，因此该分类法的应用有其局限性。1985 年以来，Marino等提出的关于胸腺瘤的分类法（简称 M-M分类）是以胸腺的组织发生学为依据，与临床指标有较好的相关性。WHO于1999 年推出了以 M-M 分类为基础的胸腺肿瘤的组织学分类，该分类将胸腺瘤分为 A、B、C 型。A型和 AB型属于良性的范畴，B 型和 C 型属于恶性的范畴。

上海胸科医院陈岗等根据 200 例胸腺瘤的病理组织学、临床资料、生物学行为和预后情况，进行了大量的研究。结果表明，胸腺瘤的分级与胸腺瘤的临床治疗和预后高度相关。分级方法简单易行，便于病理和临床医生之间的沟通，有助于制定准确的治疗措施。陈岗等提出了在胸腺瘤分类中应加 BT 的建议。BT 的病理学和生物学特性与良恶性胸腺瘤有显著性差异，介于良恶性之间，具有交界性肿瘤的特点，可作为胸腺瘤的一个独立恶型（BT 也就是 M-M 分类中的AB+B 型的复合型胸腺瘤）。上述研究结果是从 Salyer分类法发表 26 年后，中国学者在胸腺瘤病理研究上具有独创性意见的成果。

三、展望

肿瘤病理学研究取得的这些成绩是在我国优越的社会主义制度下，广大病理学工作者本着为人民服务的思想，大力协同，艰苦奋斗，勇力创新而取得的。特别是老一辈的专家教授们不计个人名利、甘为人梯的精神，为年青一代树立了良好的榜样。展望未来，为了使肿瘤病理学工作在 21 世纪能进一步再创辉煌，对今后工作提出以下几点建议：（1）进一步解放思想，勇于创新，敢于做前人没有做过的事情。看准方向，全力以赴，不达目的，誓不罢休。（2）围绕重点课题继续提倡大协作的精神。加强理论研究，同时着重联系实际，解决临床迫切需要解决的实际问题。（3）人类癌症的研究已跨入分子领域，目前已有很多新技术、新方法可以检测癌细胞中的基因改变。 这些检测方法既灵敏又特异，在早期诊断、预测转移复发、提高治疗效果上都有巨大的潜在价值，值得进一步推广和研究。进一步发展肿瘤分子病理学已刻不容缓。（4）重视人才的培养，各种培训班、进修班仍是培养人才的好办法。肿瘤病理学的研究生应有广博的肿瘤学知识和扎实的形态学基础，通过实际工作，培养其独立思考和创新的精神。