资料来源：刘斌，杨金月，田笑丛，马海凤，高卫. 维生素C的历史——从征服“海上凶神”到诺贝尔奖. 大学化学，2019，34（8）：96-101

维生素是一类小分子有机物，它们虽然不提供生命活动所需的能量，却是身体代谢过程中必需的物质。经过上百年的研究，人们已了解了 15 种维生素的结构[1]，维生素 C 就是其中很重要的一种。它可治疗牙龈出血、灼伤；能加速手术后的恢复；增强治疗尿路感染药物的疗效[2]……但是维生素 C 最为著名的用途是治疗“坏血病”。人们认识维生素 C 也是从防治“坏血病”开始的，这是一段漫长而充满血腥的历史。

1 “海上凶神”和坏血病

1740 年秋的一天，大西洋上阴云密布，狂风怒号，波涛汹涌。这时，一只桅倒橹断的帆船随着波浪起伏，时而被抛上浪尖，时而被甩进深渊……人们多次向它打出旗语，要它拨浪归航，可就是不见回音。等风平浪静后，人们从远处看到这艘船一直随波逐流，于是一艘葡萄牙商船靠近这只帆船，当水手们登上甲板时，不禁惊叫：“上帝啊！……”原来这艘西班牙帆船上的 50 多名海员全被航海者的“凶神”——坏血病夺走了生命，他们的尸体横七竖八地躺在船舱及甲板上。当时这种病流行于海员之间，十分可怕，因此人们把它称为“海上凶神”。起初生这种病的人脸色由苍白变微黄或发黑，牙龈出血，嘴巴里有难闻的臭味，腿上出现斑点。接着，皮肤由黄变紫，全身关节疼痛，皮下出血，小便带脓。最后会变得呼吸困难，牙齿脱落，腿和腹部肿胀，两脚麻木，大便秘结，甚至连骨头都肿起来。病人往往因受不住深入骨髓的痛苦而自杀，即使强忍剧痛，还是会因大量出血而死[3]。

“坏血病”这种怪病是水手们的噩梦，当时没有人知道确切的病因。现代人知道其发病的原因是长期吃不到新鲜蔬菜和水果，导致体内缺乏维生素 C。在胶原蛋白合成过程中，多肽链中脯氨酸和赖氨酸分别在胶原脯氨酸羟化酶和胶原赖氨酸羟化酶催化下生成羟脯氨酸和羟赖氨酸残基，而维生素 C 正是羟化酶的辅助因子。当人体缺乏维生素 C 时，胶原蛋白合成产生障碍，毛细血管壁变脆，易破裂出血，这就是坏血病，因此维生素 C 又称为抗坏血病维生素[4]。

坏血病的历史悠久，关于其记录零星分散在古籍中。到了大航海时代它才成为恐怖的夺命瘟神。

公元前 1500 多年前，古埃及的埃伯斯氏医籍最早记载了和坏血病十分相似的疾病。据考证，古希腊哲学家希波克拉底的著作中记录的一种病也是坏血病。因为当时人们对疾病的认识有限，人们把这种病归入瘟疫[5]。

500 多年前，人类进入大航海时代，航海活动规模空前，海上航行的时间也远超以往。然而伴随着这些壮举，可怕的坏血病也疯狂肆虐。每位远航的航海家都不得不面对这可怕的“瘟神”。

例如：达∙伽马于 1497–1499 年开辟了从葡萄牙到印度的航线，开启了葡萄牙对印度贸易的大门。但是这次远航的代价也十分惨重：160 多人中仅 55 人生还[6]。

又例如：葡萄牙航海家麦哲伦 1519 年率领船队从南美洲东岸远航太平洋，3 个月后大批船员罹患坏血病，到达目的地时最初的 200 多人只剩 35 人[7]。

据估算，欧洲各国的海军在几百年的时间里累计有 200 多万士兵死于这个怪病。

但是由于对坏血病认识不清，这一时期人类的反击软弱无力。

2 人类的反击——征服“海上凶神”之路

2.1 黑暗中的摸索——坏血病的早期疗法

历史上的医生们对这一怪病的病因有诸多猜测：医学权威布尔哈夫认为血液稀薄且呈酸性是致病原因；他的门徒把这种病归因于罪恶和魔鬼；更多的医生则认为这是一种“传染性毒素”导致的，这一观点直到 19 世纪仍为大部分人接受。

早期人们不知道坏血病的病因，在这种情况下人们病急乱投医，治坏血病的方法也五花八门：有把身体埋在土里的；有吃老鼠的（因为船上的老鼠不得坏血病）；有采用放血疗法的（一种古老的疗法，据说对很多病有奇效，现在已经被证明不科学）；有用动物血洗澡的；有喝糖蜜的；有锻炼身体的……比如哥伦布在航行的时候也碰到过坏血病，哥伦布认为这既然是血的问题，那就应该放血。

当时确实有很多船员放掉些血，然后把动物的血灌到自己的身上[8]。此外，曾经有去格陵兰探险的人被困在北极，他们喝鲸鱼和海豹的鲜血治愈了坏血病。1683 年狄龙据此推荐用荷兰猪的血治疗坏血病。18 世纪有人用苹果酒和鸡汤来治疗坏血病，还有人提出用海水疗法治疗[9]。

虽然用了某些方法后，坏血病也的确好了，但是更多的却使病情加重，所以谁也不知道哪种方法一定有效。

2.2 初现曙光

坏血病在英国海军中已经流行了几个世纪之久，但是一直没有得到根治。这可能是由于最初英国海军的活动范围靠近国土附近，得坏血病的人不多，死亡率也低，所以未能引起大家的重视。后来英国海军航行距离越来越远，与荷兰、西班牙、法国等争夺海上霸权的战争也愈演愈烈。这时英国海军最大的敌人不是敌舰，也不是海上的风暴，而是坏血病，这种病造成的非战斗减员已经达到了让人难以忍受的程度。最严重的一次是在 1740–1744 年的环球航行中，乔治∙安森手下的 1500 人竟有 1300 多人死于坏血病[10]。在整个 16 世纪，英国海军船员的阵亡率与病死率之比高达 1：50。

在 17 世纪，每年死于坏血病的患者高达 5000 人。当时水手们谈到坏血病就会为之色变，把它称之为“海上凶神”，因此视远洋航行为畏途。英国海军意识到，要控制海洋必须先战胜坏血病。

从文献记载看，英国政府对于海军的营养还是很重视的。当时政府规定每位海员每天的伙食包含肉（或是牛肉或是猪肉或是北海鳕鱼）、豌豆、奶酪、饼干（海外服役用甜面包代替）、黄油和奶酪（海外用橄榄油），每天还配一加仑啤酒[10]。

相对当时的生活水平，英国海军的伙食标准是很高的，但是从现代营养学的角度来看，这种饮食缺乏蔬菜和水果，短途航行问题不大，但是如果超过 3 个月以上的航行则会导致船员缺乏维生素 C，从而引发坏血病。所以这一时期，坏血病仍然困扰着海军。

长期以来在与“海上凶神”的搏斗中，人类并无有力的反击，但是随着历史的发展，人们终于在黑暗中看到一些曙光。

法国航海家卡蒂尔（Jacques Cartier，1491–1557）于 1534–1536 年率海员远航大西洋，到达北美洲后进入圣∙劳伦斯河（Saint Lawrence River）。当地恰巧是冬天，船员们已经很长时间没有吃到新鲜蔬菜和水果了，有 100 余人患了坏血病，24 人病死。幸运的是其余患者从印地安人那学到了治疗方法——饮服新鲜松树针叶浸泡的水，从而痊愈[11]。

英国航海家兰卡斯特船长记载了 1600–1603 年期间远航东印度群岛过程中让全体水手远离坏血病的秘诀是“每天早上 3 匙柠檬汁”[12]。

1720 年奥地利人 Kramer 写道“只要我们能供给新鲜的绿色蔬菜或桔子或柠檬，就可以不要其他帮助而把这种可怕的疾病治愈”[13]。

1734 年，奥地利医生 J∙克拉默在服役时，军队里发生了坏血病大流行。他观察到得病的全是普通士兵，而没有军官。经过仔细研究，他发现普通士兵吃的是常规伙食，而军官们还有额外的水果和青菜。1737 年，克拉默在报告里写到：水果与蔬菜能预防坏血病[14]。

2.3 科学方法

答案似乎就隐藏在前人的智慧之中，人类就快要触摸到征服坏血病的关键了。关键时刻詹姆斯∙林德登上了历史的舞台。

詹姆斯∙林德是英国海军医官，一直在寻找治疗坏血病的方法。他偶然间看到了克拉默的报告，同时在翻阅了不少古籍之后了解到法国航海家卡蒂尔给船员喝了用常青针叶植物浸泡过的水治愈了坏血病。林德于是得出结论：适当的饮食可以防止坏血病。

1747 年，林德在船上做了一个著名的实验。他将 12 名患坏血病的水手集中到一起，每两个人一组共分为六组，每天基本饮食相同，但各组还要分别定时吃一些药品：

第一组：单纯的海水；第二组：很稀的硫酸；第三组：醋；第四组：大蒜、芥末和二种树脂类中药（乳香和没药）；第五组：苹果汁；第六组：一个酸柠檬和两个酸橘子。

一个星期之后，前四组水手们的病依然如故，但喝苹果汁的两个水手有好转，而吃酸柠檬和酸橘子的水手完全恢复了健康。现在人们知道，这些水果中含有一种专门对抗坏血病的物质——抗坏血酸，也就是维生素 C [15]。林德继续研究，于 1753 年出版了《坏血病大全》一书。

2.4 黎明前的黑暗

林德宣布了这项实验结果并发出呼吁，希望英国海军在水手的伙食中增加这类果汁。但他无法取得海军当局的赞同。

主要原因有以下两点：1） 当时主流看法是坏血病是一种传染病。人们认为病是由于“身体多了点东西”，而“身体少了点东西”也能生病的想法在当时太过于新奇古怪。2） 林德判断饮用柠檬汁可以治疗坏血病，他建议把柠檬汁煮开后装瓶以备长期食用。但是很可惜这个建议是错误的，因为维生素 C 怕热，被加热后大部分维生素 C 都被破坏了，所以这种柠檬汁无效。最终人们并不认可林德的发现。

英国海军面对坏血病仍然束手无策，从 1756 年到 1763 年，死于坏血病的英国海军士兵竟然超过了 10 万人。

1795 年，林德去世了，他的实验也迅速湮没在历史长河中。林德的实验在当时影响不大，但是现在来看却是人类科学史上一大进步，因为这个实验有随机对照临床试验的影子。这个有着科学含义的临床研究使人们在长久的黑暗中看到了战胜“海上凶神”的希望之光。

2.5 最终的胜利：“柠檬人”与“日不落帝国”

但是转机往往就在绝望之时到来，人类很快就扳回了一局。虽然海军没有力推林德的方法，但是仍然有一些有远见的航海家接受了林德的结论并用于实践。

著名的库克船长就是这样一位先行者。库克船长要求船员吃泡菜、柑橘，他还经常靠岸补充新鲜蔬菜和水果。他因此第一次创造了远航不得坏血病的纪录[16]。

同时，一位英国医生 Gilbert Blane 阅读了林德留下来的资料，他相信林德的实验结果，但是这还不能让人类完全战胜“海上凶神”。1795 年 Gilbert Blane 被任命为英国海军医疗委员会委员后转机来了。他上任后力推柠檬汁疗法，于是英国海军部通令每个海军官兵每天必须饮用 3/4 盎斯柠檬汁。

自海军出台规定后坏血病患病率大幅降低，据统计：1780 年英国海军患坏血病死亡 1457 人，到了 1806 年，死亡人数骤减到 1 人，到 1808 年，坏血病便在英国海军中绝迹了。自此以后，柠檬汁成为英国海军的必备品，英国海军也被称为“柠檬人”。

由于消灭了坏血病，英国海军实力大涨，在随后的数次战争中一直处于上风，最终取代西班牙海军成为海上霸主，英国也就一举成为了威震八方的“日不落帝国”。但是商业部却没有出台类似规定，因而坏血病在商船上仍然流行。直到 1865 年，英国商业部才出台规定：商船海员每天必须服用柠檬汁。此后肆虐的“海上凶神”就消失无踪了。

3 维生素理论的提出

虽然人类知道了坏血病的治疗方法，但是并不知道柠檬治疗坏血病的原因。现代人都知道坏血病是因为缺乏维生素 C，可是从人们知道柠檬可以防治坏血病到人类真正发现维生素 C，还有很长的一段路要走。

这时一位重要人物出场了，他就是波兰裔美国科学家卡西米尔∙冯克。卡西米尔∙冯克查阅了大量资料后于 1912 年提出了维生素理论：食物中有四种物质可以分别防治夜盲症、脚气病、坏血病和佝偻病，他称这些物质为“维持生命的胺素”。这四种物质分别被称为维生素 A，维生素 B，维生素 C和维生素 D。后来又陆续有新的维生素被发现，就按英文字母顺序排列。

冯克提出维生素理论标志着人类对疾病的认识前进了一大步。在此之前，任何一种大规模疾病的流行，都被看成会传染的瘟疫。但是冯克创立的维生素理论打开了人类的视野，使得人类对疾病产生的原因多了一个崭新的认识：原来还有一类疾病的产生是由于我们身体里缺少了某些有益成分。

它使人类找到了千百年来肆虐人间的坏血病的病因，人们知道了坏血病不是瘟疫，也不是传染病，而是因为人体缺少维生素 C 这种未知的食物因子。

4 维生素 C 的发现

自从冯克提出了维生素理论，科学家开始倾注巨大的努力来挖掘和发现尚未知晓的各种维生素，这离发现维生素 C 也不远了。

关键人物圣捷尔吉（Albert Szent-Györgyi）登场了。1893 年圣捷尔吉出生于匈牙利的布达佩斯，他的爱好广泛，开始学医，毕业后又去研究生理学和生物化学。1922 年他到荷兰工作，开始研究水果的氧化变色问题（如苹果切开后表面会变成黄褐色）。他发现卷心菜里含有一种物质能防止这种发黄，另外在动物的肾上腺中也含有类似物质，于是他就研究如何从水果和动物的肾上腺中提取这种物质。1927 年，圣捷尔吉应邀到英国伦敦的化学家 Frederick Gowland Hopkins 实验室工作。在那里，他忙着从动植物组织里提取这种物质。因为橙子、柠檬和卷心菜里的含量太低，而含量稍高的牛肾上腺又不容易得到，所以直到 1928 年他才成功地提取出极少量的这种物质，并通过实验得出了化学经验式 C6H8O6。起初他并不知道这种物质就是维生素 C。在给《生物化学杂志》（Biochemical Journal）投稿的时候，这位童心未泯的科学家决定开个玩笑，给它取名“我不知道糖”（Ignose），后来他嫌不过瘾，又改称“上帝知道糖”（Godnose）。可惜编辑不欣赏他的幽默，他最后只能老老实实地按结构叫它“己糖醛酸”（hexuronic acid）。

圣捷尔吉 1929 年到美国的 Mayo 医院做研究，附近的屠宰场免费提供给他大量牛副肾，他从中分离出了更多的维生素 C，但是也只有 25 克。他将其中的一半送给英国的醣类化学家 Walter H. Haworth 进行分析，可惜那时技术不成熟，Haworth 没有能确定其结构。

圣捷尔吉于 1930 年回到匈牙利，他发现当地的一种辣椒含有大量的己糖醛酸。他最终成功地从辣椒中分离出 1 公斤纯的己糖醛酸，并再送一批给 Haworth 分析。Haworth 终于确定了维生素 C 的正确化学结构。圣捷尔吉和 Haworth 最后将维生素 C 命名为“抗坏血酸”（ascorbic acid）[17]，意为防治坏血病的酸。因为对维生素 C 和人体内氧化反应的研究，圣捷尔吉获得了 1937 年的诺贝尔生理学或医学奖。

5 结语

仔细回顾人类与坏血病搏斗的历程，林德的实验是关键一击。而且林德的实验不仅仅是帮助人类战胜了坏血病，更重要的是开辟了现代医学的道路。仔细研究林德的经历，我们发现其成功有以下几个关键因素。

5.1 富有怀疑精神

林德在那个时代不是很出名，也不是医学权威，但是与同时代的热衷于用经典的权威理论来解释坏血病的医生相比，他最可贵之处就是不盲从。他不盲从经典和权威，不轻信偏方。这点决定了他后续的成功，否则他可能仍然会重复前人的老路。

5.2 重视实践

1747年，林德偶然读到了克拉默的报告，他也很认可，但是他没有轻易下结论，而是设计了实验来证明。他认为疗效是最好的“证明”，无论是权威理论，还是偏方，抑或是传闻都必须通过实践来检验，然后才能推广。

5.3 实验方案设计得好

林德的实验是有确切记载的第一个真正对照设计的临床试验，从文献看，林德可能受到前人的启发，但是他开创性地把科学的原则设计在实验之中而取得了巨大的成功。其实验成功之处有：样本大（不符合现代对大样本的要求，但是与同时代的人相比这已经是很大的进步了）、对照、保持其他条件尽量一致。这已经有现代临床对照实验的雏形了。

以现在的眼光看，林德的实验很粗糙，但是他创造性地采用系统科学的方法来检验药效的思路启发了后人，越来越多的科学家完善了这些检验原则，从此医学摆脱了个人感悟时代，走进了科学验证时代。

回顾人类发现维生素 C 的历史，从“海上凶神”到“坏血病”，到柠檬防治坏血病，再到提纯维生素 C，我们可以看到这样的脉络：对疾病进行观察记录，通过对照实验找出有效的治疗方法，再提纯出有效成分。不知有多少医生、科学家为此付出了智慧和心血，正是有这么多人孜孜不倦的努力，才使得科学昌明，才使得人类更加健康，否则人类不知还将在漫漫长夜中摸索多久！

参考文献（略）