梁波. 阿尔茨海默病的研究及其药物开发历程. 医学与哲学，2020，41（2）：69

摘要：阿尔茨海默病是目前导致人类死亡的第四大疾病，针对该病的新药开发成为医药领域的竞争焦点。从医学史的视角介绍了德国医生、神经病理学家阿尔茨海默的生平及主要合作者；归纳和总结阿尔茨海默病及其发现的百年史，阐述该病的病理特征和胆碱能损伤假说、β淀粉样蛋白级联假说、τ蛋白异常修饰假说等发病假说；比较了美国国立卫生研究院自20世纪70年代以来对癌症、艾滋病以及阿尔茨海默病的经费资助情况。通过大量数据，揭示世界各国医药企业近年来对阿尔茨海默病药物研制的挫折与艰辛，特别是这期间药物开发屡次失败的历史。

2019年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准上海绿谷制药有限公司治疗阿尔茨海默病（AD）新药——甘露特钠（代号ＧＶ-971）上市申请，该药“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”，改变了这一领域国际上17年无新药上市的历史。那么，AD到底是怎样一种疾病呢？

1 阿尔茨海默及 AD

大脑是人类在长期进化中发展起来的最为重要的思维和意识器官，对大脑疾病的自我认识从古至今备受关注，以致成为当今世界热门的“脑科学”。作为大脑疾病的痴呆概念，由古埃及医师最早于公元前2000年首先提出，中医学将其列入“呆病”、“文痴”、“郁证”、“癫证”等范畴。现代西方医学中“痴呆”一语的英文ｄｅｍｅｎｔｉａ概念，源于法国医师、被誉为现代精神医学之父的菲利普·皮内尔（1745 年 ～1826年）博士。

1906年，作为痴呆的一种最常见类型，由德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默 （ＡｌｏｉｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒ，1864 年～1915年）发现，他的老师和同事———德国精神病学家、现代精神病学创始人埃米尔·克雷佩林（ＥｍｉｌＫｒａｅｐｅｌｉｎ，1856年～1926年），将此病命名为阿尔茨海默病 AD，以往俗称老年痴呆症，因带有歧视性倾向，现均称 AD。但严格讲痴呆还有血管性痴呆、路易体痴呆或者额颞叶痴呆等其他类型，AD并不等同于老年性痴呆，只是痴呆的最常见和最多类型，占痴呆的60％～80％。AD 的发现、研究及治疗史，代表了现代神经内科的历史，其早期研究者法国人皮内尔和德国人克雷佩林、阿尔茨海默等人有清晰的传承关系[1]。

AD是与家族遗传和年龄增长相关的一种神经退行性疾病，其主要症状有：从短期记忆受损发展到记忆力丧失，语言、感觉、运动技巧变差，情绪不稳定，最后病人会变得没有反应、失去活动能力和身体功能的控制能力，终至死亡。

1864年6月14日，阿尔茨海默出生于德国维尔茨堡南部的小镇马克特布赖特（Ｍａｒｋｔｂｒｅｉｔ），1870年～1874年在此接受了小学教育。1883 年，从阿莎芬堡（Ａｓｃｈａｆｆｅｎｂｕｒｇ）高中毕业后进入柏林大学医学院学习，随后就读于图宾根大学、维尔茨堡大学。1887年，23岁的阿尔茨海默最终在维尔茨堡大学获医学博士学位，论文题目是《关于耳垢腺的研究》（Ｏｎｔｈｅ ＥａｒｗａｘＧｌａｎｄｓ）[2]。

阿尔茨海默一生的工作大致分为法兰克福、慕尼黑和布雷斯劳三个阶段。1888年，他到法兰克福精神病院并工作了14年，期间与弗朗茨·尼氏（ＦｒａｎｚＮｉｓｓｌ，1860年～1919年）合作出版了6卷本《大脑皮层的组织学与组织病理学》。1903年，又到慕尼黑大学精神病系工作，第二年发表了《进行性麻痹组织学研究的鉴别诊断》一文；1906年，利用显微镜研究一位患者的脑组织标本，发现大量老年斑和神经纤维缠结。1912年，阿尔茨海默应邀前往布雷斯劳（Ｂｒｅｓｌａｕ，现波兰弗罗茨瓦夫）大学精神病与神经病研究所，担任所长和心理学教授，因途中患病感染，于1915年12月19日逝世，终年51岁。

AD是仅次于心脏病、肿瘤和中风而导致死亡的第四大疾病，已成为人类目前和未来所面临的全球公共卫生和社会保健的最大挑战之一。AD 多发于老年人，随着人类寿命的延长，全世界的患者数量逐年攀升。2015年，全球AD患者为4680万人，预计2030 年将达到7470万人，2050年更会突破1.315亿人。当年新增病例990万人，平均每3秒就有一人罹患 AD，医疗和护理成本总计为8180亿美元。到2015年为止，中国 AD患者数量达到950万人，而且在65岁及以上年龄段的老龄人口中，每年以 5％～7％的速度增长。预计到2018年，全球 AD相关费用为1万亿美元；到2030年，将增至2万亿美元[3]前言1。因 AD发病原因至今没有定论，一直未找到有效的治疗方法和药物。

2  AD发现简史

1901年11月25日，阿尔茨海默在法兰克福精神病院接诊了51岁的女性患者——奥古斯特·登特（ＡｕｇｕｓｔｅＤｅｔｅｒ）。她表现为奇怪的行为异常症状，短期记忆缺失，以后数年该患者的临床表现一直困扰着他。1906年4月，奥古斯特夫人去世，阿尔茨海默将其病历和脑组织标本送到慕尼黑大学克雷佩林的实验室进行病理学检查，发现该患者脑组织中有大量老年斑和神经纤维缠结。

1906年11月3日，在图宾根举办的第37届德国西南部精神病学年会上，阿尔茨海默报告了奥古斯特夫人的病历，对其临床症状及尸检后的神经病理学检查结果进行了展示[2]，但报告没有引起关注，官方的会议记录仅以简短的摘要形式进行发表。

1907年，阿尔茨海默正式发表了《关于大脑皮层的一个特殊区域》一文，意味着人类一种新疾病的发现，若他后来能够获诺贝尔奖的话，这一定是标志性的论文[4]！

1910年，克雷佩林在其著作《精神病学》第8版中首先将这种疾病以阿尔茨海默命名并建立了一套诊断标准，由于克雷佩林在精神疾病领域的权威性，这一病名开始被广泛使用。人们开始关注 AD，阿尔茨海默也由此名垂医史！在科学史上，阿尔茨海默对这一疾病的发现，颇有些类似孟德尔对遗传定律的发现，至少超前了半个世纪！

阿尔茨海默既是一位精神病学家，也是一位神经病理学家。他一生遇到两位贵人：一位是克雷佩林，命名了AD；另一位是弗朗茨·尼氏，他发明的用苯胺染料对脑切片染色的方法（尼氏染色法）沿用至今。阿尔茨海默正是用尼氏染色法对奥古斯特夫人的脑切片进行染色，再通过显微镜仔细观察发现，患者脑切片有两个明显的病理特征：小粟粒灶——后来被命名为淀粉样斑块（老年斑），还有被着上很深颜色的神经元纤维——现在称为神经纤维缠结。

回顾 AD的百年简史，我们可以更清楚地理解 AD研究的脉络，见表1[5-6]。

表1 阿尔茨海默病研究历史年表

3 病理特征与发病假说

关于 AD 全面的生化研究开始于20世纪60年代末和70年代初，目前学界公认的三大病理特征是：β淀粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄβ-ｐｒｏｔｅｉｎ，Ａβ）沉积、神经纤维缠结和神经元大量丢失[7]。Ａβ是核心，也是 AD发病的关键性因素和近年来被普遍认为的治疗靶点，干预Ａβ的产生和阻止其聚集是防治AD的有效途径，研制抑制Ａβ纤丝形成和聚集的药物具有重要价值[8]。

假说是科学理论提出的起点，也是治疗方法研究的前提。发现 AD已愈百年，研究者们对发病机制提出了多种假说。在各种假说中，胆碱能损伤假说、β淀粉样蛋白级联假说和τ蛋白（ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ）异常修饰假说较为典型，在揭示 AD病因研究中具有里程碑意义[3]40-63。

3.1 胆碱能损伤假说

胆碱能损伤假说[9]最早被提出，1971年开始，多伊奇（ＤｅｕｔｓｃｈＪＡ）等[10-11]通过动物试验发现，胆碱能系统与记忆的形成和储存有关，此后其他学者进一步做了完善。这一假说认为，各种原因引起的基底前脑胆碱能神经元损伤、相关的皮层及海马等脑区的胆碱能神经传递受损，在 AD患者记忆及认知功能损伤过程中起重要作用。研究表明，在 AD患者脑内胆碱能神经纤维发生退行性改变和神经元丢失、乙酰胆碱酯酶（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ，ＡＣｈＥ）和其转移酶的表达水平与酶活性出现异常[3]56。

这是早期关于 AD发病机制最为经典的假说，药物开发也由此展开，美国食品药品监督管理局批准的5种AD临床治疗药物中有4种为乙酰胆碱酶抑制剂（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＡＣｈＥＩ）。中国科学院上海药物所唐希灿院士及其团队于1982年开始研制的石杉碱甲（ＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡ）也属这类药物，它是从我国中草药蛇足石杉中分离提取到的一种高效、高选择性的天然乙酰胆碱酶抑制剂，1994年开发成功并用于治疗AD[12]。但这类治疗的效果仅能达到缓解病情，还无法阻止或者逆转病理进程。

3.2 β淀粉样蛋白级联假说或称 Ａβ级联假说

1991年，约翰·哈迪和大卫·奥尔索普[13]最先提出，此后不久，又由约翰·哈迪[14]和另一研究伙伴发表了第二篇文章，第二篇文章影响更大，该学说迅速被介绍到国内[15]。经过20余年研究，该假说尽管仍存争议[16]，甚至有截然不同的观点[17]，但仍被公认为发病机制。此说认为，大脑皮层细胞外的Ａβ是构成 AD 患者脑内老年斑的核心成分，其沉积是患者发病的中心环节，Ａβ通过神经元功能失调或死亡、斑块形成以及神经纤维缠结等一系列环节引发神经毒性作用后，体现出整体神经功能障碍和行为学改变，从而导致 AD。

1990年，中国学者易华芳等[18]对Ａβ与AD之间的关系研究不可谓不早，但所得出的结论认为，“老年性痴呆的发生可能与β-ＡＰ的基因重复有关，但基因的错误的调节机制及脑微环境的作用，也是发病的重要原因”，从某种意义上说错失了提出 Ａβ级联假说的机会！

我国国家自然科学基金自20世纪90年代中期开始资助了多项有关 AD 的研究，最初10年对 AD 药物作用靶点研究的资助也主要集中在对基于以上两种假说的研究和药物开发上，从一个侧面反映了这两种假说的影响力，“而在针对 AD的药物研究方面，上海药物所形成了较系统的研发体系，积累了一定的经验。中国海洋大学的海洋药物研究有一定特色”[19]。今天看来，这一判断具有一定的预见性。

3.3 τ蛋白异常修饰假说

Ａβ级联假说提出后很快占据了 AD发病机制理论的统治地位，致使其他新假说长期遭受压制[20]。当时也在研究β淀粉样蛋白和 AD 关系的美国杜克大学神经科学家沃伦·斯崔特马特等[21]却有了新发现，1993年与同事一起提出了τ蛋白异常修饰假说，我国学者第一时间将此假说介绍到国内[22]。神经纤维缠结是由神经细胞内双螺旋纤维丝组成，其主要成分为异常磷酸化的τ蛋白，是细胞内类似于铁道的运送营养成分的系统，主要在神经元合成，在微管（神经细胞骨架成分）的合成和稳定中具有重要作用。这种假说认为，τ蛋白正常情况下可促进微管蛋白组成微管并维持其稳定性，一旦转化为双螺旋纤维丝——τ蛋白后，微管不但稳定性下降，其相关的轴突运输障碍以及相应神经元的活性也随之降低，最终导致AD。简言之，就是τ蛋白异常形成神经纤维缠结，从而引发疾病，该假说也存在争议。

Ａβ异常沉积与τ蛋白异常磷酸化是目前公认的AD主要分子机制，而且Ａβ和τ蛋白之间存在一定的相关性，共同介导AD病程。而且，以上三种假说并非毫无关联，“大量的研究提示三者之间是密切相关的，但目前还不清楚导致 AD病理变化的首发因素”[23]。

除上述三种主要假说外，还有基因突变说、炎性反应说、氧化应激说、钙平衡失调说、脑肠轴说等不下几十种其他假说，这些假说都还难以独立地对 AD病因做出全面解释。

4 世界各国 AD药物开发的挫折与艰辛

各国政府和医药企业为开发 AD 药物投入了大量的研究和试验经费，仅美国国立卫生研究院（NIH）2019年 在 AD方面的资助就将达到23亿美元，超过NIH总预算的5％，见图1[24]。这是美国政府继1971年发起抗癌研究、20世纪80年代后期对艾滋病研究资助激增之外，NIH资助增长幅度最大的一种疾病研究。在美国，AD每年都要花掉医疗保险和医疗补助部门1860亿美元，到2050年这个数字将猛增至7500亿美元，美国政府的目标是“到2025年，要做到能够预防和有效治疗阿尔茨海默病”[24]。

图1  美国 NIH 对癌症、艾滋病和 AD的研究资助

鉴于AD 发病机制的不确定性和药物开发的重要性，世界各国对AD新药创制可以说是全方位、多领域、多途径的，这一方面说明疾病过程的复杂性，另一方面表明对该病认识的局限性。为寻找AD的治疗方法投入了大量的人力、物力和财力，“截止目前，已有超过1600余项与阿尔茨海默病有关的药物临床试验完成或正在进行中”[25]。据统计，迄今除了5个已获得FDA批准用于治疗 AD的药物之外，另有143种药物临床试验失败或未获得监管部门批准，这还不包括尚未进入临床试验的药物[26]。还有研究表明，“在过去的几十年中，超过50个候选药物顺利通过Ⅱ期临床试验，但均在Ⅲ期试验中失败。大多数的候选药物都是以不同形式的β淀粉样蛋白作为靶点，以期清除斑块或组织淀粉样蛋白的异常聚集”[27]。

因此近些年来，即使像强生、辉瑞、礼来和罗氏等这样著名的国际制药企业进行的AD药物开发，也均以失败而告终，整个业内充斥着悲观、失望的阴霾。2018年，美国辉瑞公司甚至宣布放弃对AD的研究。至今，世界上还没有一种能够治愈AD 的特效药。

多奈哌齐、卡巴拉汀（又名利凡斯的明）、加兰他敏和美金刚是现今临床的主要治疗药物，其中前三种为乙酰胆碱酶抑制剂、美金刚为 Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体拮抗剂。这些药物均只能缓解症状，不能治愈或逆 转 AD 发 展[28]。自2003年以来，FDA 再未批准过一款治疗 AD的新药上市[29]。

截止2018年的不完全统计，国内外直接靶向Ａβ的在研药物就有15种之多，其中已进入三期临床的至少有4种[30]，但“迄今为止，尚未有任何一种以 Ａβ作为靶点治疗 AD，改善患者认知功能障碍的药物应用于临床取得成功……”[31]。因此，ＧＶ-971有条件获批上市，其意义不言而喻，与此同时，研制企业将在全球范围内启动上市后研究和真实世界研究，并正在积极推进国际多中心临床研究项目，期望早日惠及全球患者，该药最终是否成功，我们将拭目以待。

参考文献（略）