抗肠道病毒药物设计和前景展望--“第一部分：背景回顾”

   二十一世纪以来，由EV71，柯萨奇A16等肠道病毒引起的手足口病疫情爆发波及全球，在亚洲地区尤为严重。以我国为例，手足口病由明显的季节性流行逐渐转变为全年均可发病。2010年以来，年均手足口病新发病例数量超过百万，发病率位居我国丙类传染病之首（依据国家CDC法定传染病报告）。手足口病的首要受害者是免疫系统尚未发育完善的幼儿和儿童（6岁以下），成为威胁这一群体健康不可忽视的因素之一。手足口病病毒可通过粪口途径迅速传播，除了典型的皮肤红疹伴随持续高热等症状以外，有一定比例的患者可发展成重症，引起无菌性中枢神经系统感染并导致死亡。因此，手足口病的流行在一定程度上可引发恐慌等社会不稳定现象。

   肠道病毒属于微小病毒科，包括至少285个成员，分成29个种，13个属。其中有6个病毒属为人类或动物的病原体。除手足口病毒以外，为人们熟知的微小病毒科病原体还包括了脊髓灰质炎病毒（PV），甲型肝炎病毒（HAV），口蹄疫病毒（FMDV）以及可引起心肌炎的柯萨奇病毒B3型（CVB3）等病毒。这些病毒无疑是人口健康和社会经济发展的重大威胁^（1）。

时至今日，有效的肠道病毒防控手段依旧有限。成功的疫苗仅包括脊髓灰质炎疫苗，甲型肝炎疫苗和口蹄疫疫苗等寥寥几种。最近，正在中国研发的两种EV71疫苗取得重大进展。分别由中国医学科学院医学生物学研究所和中国食品药品检定研究院研发的EV71灭活疫苗通过三期临床研究证明，这两种疫苗（100U和400U抗原）均表现出超过94%的有效性^（2,3）。然而，接下来的问题是，仅仅依靠疫苗是否可以实现手足口病的控制。以脊髓灰质炎的防控历史为例，GlobalPolio Eradication Initiative 即GPEI组织于1988年成立，旨在通过全球范围的大规模疫苗接种于2000年之前根除脊髓灰质炎病毒^（3）。然而现实的情况表明，在距离2000年十五年之后的今天，脊髓灰质炎仍然在多个国家和地区流行。因此，领域内的专家普遍认为，实现肠道病毒的控制不仅需要有效的疫苗，而且需要抗病毒药物的辅助。

肠道病毒药物设计策略可依据潜在的药物靶标可分为靶向病毒衣壳的药物设计，靶向病毒编码的非结构蛋白的药物设计，靶向非编码RNA的药物设计和靶向参与病毒入侵、感染的宿主蛋白的药物设计等几类。肠道病毒生命周期中许多关键步骤往往为药物设计提供了重要线索。例如，病毒的入侵和脱壳过程，病毒前体蛋白的合成和成熟化剪切，病毒基因组合成，免疫逃逸和病毒颗粒组装/形态形成。显而易见，在分子水平上揭示这些关键步骤的机制是药物设计的关键。结构生物学的进展可以为理性抑制剂设计提供精确的三维结构信息。例如在上世纪八十年代，鼻病毒颗粒晶体结构的解析^（4）导致了一系列衣壳结合抑制剂的诞生。上世纪九十年代，鼻病毒3C蛋白酶晶体结构的解析支撑了芦平曲韦(Rupintrivir)^（5）等蛋白酶抑制剂的设计和合成。然而，经过近三十年的努力，目前尚未有任何一种抗肠道病毒药物获批上市。

参考文献

1.  Tuthill, T.J., et al., Picornaviruses. Curr TopMicrobiol Immunol, 2010. 343: p. 43-89.

2.  Liang, Z. and J. Wang, EV71 vaccine, an invaluable giftfor children. Clin Transl Immunology, 2014. 3(10): p. e28.

3.  Griffiths, E., D. Wood, and L. Barreto, Polio vaccine:the first 50 years and beyond. Biologicals, 2006. 34(2): p. 73-4.

4.  Rossmann, M.G., et al., Structure of a human common coldvirus and functional relationship to other picornaviruses. Nature, 1985.317(6033): p. 145-53.

5.  Patick, A.K., et al., In vitro antiviral activity ofAG7088, a potent inhibitor of human rhinovirus 3C protease. Antimicrob AgentsChemother, 1999. 43(10): p. 2444-50.