（本文对药品质量监管历史、现状及近期发展趋势做一简述并提出一些建议。本文内容仅代表个人意见）

【序言】

    药品用于诊断、预防、治疗疾病并提高人们的生活质量。鉴于药品的应用目的，其有效性及安全性必须得到保证，而保证药品质量是保障药品应用时有效、安全的重要手段之一。

    保证药品质量一直是全球医药行业的工作重点。过去几十年来，在全球各国政府药品监管部门和制药企业的努力下，法律化、制度化的药品质量保障手段和方法不断改进。对药品质量这一概念和影响药品质量的多种因素的进一步认识及动态化的管理手段不断完善。

    回顾药品质量管理体系的发展历史，基本可以分为三个阶段。一是实施优良生产规范（ Good Manufacturing Practice），简称 GMP以前的药品质量管理，二是以GMP 或现行优良生产规范  （currentGood Manufacturing Practice ），简称cGMP 为主要监管手段的药品质量管理。三是一些国家目前提出的在完善 cGMP 基础上基于风险评估并贯穿药物研发、生产等各周期的药品质量管理体系。

    这一新的质量管理体系将药品质量的理念及控制从产品上市后被动的生产过程管理、质量检测控制转向将药品质量控制理念融合在产品开发阶段，从药品处方、工艺设计入手来主动干预并控制药品的质量，也就是我们正在推行的质量设计（Quality by Design），简称QbD。这一理念同时将药品的质量控制贯穿于药物产品的每一个生命周期（Lifecycle）。这一理念的实现无疑是药品质量控制上又一新的突破与发展。

【实施 GMP 前的药品质量监控与管理】

    这个阶段可以指十九世纪末或二十世纪初至1963年美国率先颁布第一部GMP  （GMPs for Drugs (28 FR 6385) ）前。

    鉴于药品的用途，十九世纪末二十世纪初便有了现代意义上的药品质量管理法规，比如美国于 1902 年实施的 Biologic Act，1906 年实施的 Pure Food and DrugAct，1938 年实施的 federal Food，Drugand Cosmetic （FD &C）Act 等等。同时也有一些国家统一的药品质量标准，比如英国政府于 1864 年颁发了第一部英国药典。而早在 1820年，民间机构美国药典委员会便发布了第一部美国药典。而后每几年更新一次。但是鉴于对药品质量本身理解的局限性和有限的质量管理科学认知程度，相关的法规和药品标准对药品质量监控的覆盖程度并不能有效地保证药品的质量。 对药品的质量监控也都局限于检测药品本身。

    由于对药品质量理解不够和监管措施不完整，这一阶段连续出现了一些由药品质量直接导致的相关事件。例如，1937年由二甘醇取代乙醇的磺胺酏剂事件导致107人死亡；1941年近300人因服用被苯巴比妥污染的磺胺噻唑片死亡； 1955年近60 人因接种未完全灭活的脊髓灰质炎疫苗而被感染；最为严重的是用于治疗妇女妊娠呕吐的安眠药沙利度胺导致欧洲近上万名新生儿肢体畸形。

    鉴于种种药物安全性问题，美国 FDA 于 1963 年颁布了全球首部药品生产管理规范（28 FR 6385）。至此，药品质量管理进入 GMP 管理阶段。

【依托 GMP 的药品质量管理阶段】

   继美国 FDA 于1963 年颁发全球首部 GMP 规范后，世界各国相继推出了 GMP 规范。英国于1971年颁布首部 GMP，因其封面为桔黄色，又称为桔皮书（Orange Guide)。欧盟与世界卫生组织也于1975年相继颁布其首部药品生产质量管理规范。

   中国则从上世纪80年开始着手制定GMP规范，当时本人刚大学毕业被分配至中国国家医药管理局工作并参与了一小部分讨论。1985年中国医药工业公司颁布了用于行业指导的《药品生产管理规范》。1988年，中国国家卫生部主导下颁布了第一部法定的药品生产质量管理规范，并于1992年作了第一次修订。1999年8月1日起正式施行。2004年在全国范围内强制性推行药品生产质量管理规范。

    1990年，欧盟制药工业界联盟在布鲁塞尔召集由欧盟各国、美国及日本药品注册管理部门代表出席的国际会议。会议决定在全球范围内规范药品注册与管理的相应规则 International Conference Harmonization, 简称 ICH。同时颁布了其首部 GMP 指导原则 （ICHQ7: 原料药良好生产规范）。

    虽然各国实行的 GMP 有不同的侧重点和具体点实施与监控方案，其基本原则是一致的。具体的条例也在不断更新、完善并向一体化过度。

    GMP与传统药品质量监管的不同是将质量保证从单一的 药品检验控制转向生产过程控制及与质量相关的多方位监管。这一原则是基于药品质量取决于药品生产及相关过程而非取决于药品检验这一理念。具体操作上，GMP 覆盖了质量体系、标准操作规程、人员培训、原材料的检控、厂房设备论证与维护、生产过程监控与保障、文件数据的完整性及可追溯性等方方面面与药品质量有关的因素。GMP 采用的是一个动态化的管理过程以促进系统本身可以不断更新、完善。

    除了完整的规程外，GMP 最重要的是保证药品生产和检验的每一步都符合规程 （Compliance）。能快速检测到一些偏离规程的过程（Deviation），对这些偏离规程的过程造成的影响（Impact）能及时作出反应。GMP 要求对这些偏离必须由相应有效的矫正和预防再次发生的措施 （Corrective Action and PreventativeAction，CAPA）。

    GMP 的动态管理是通过过程控制 （Change Control）来实现的。其对任何一项规程或操作更新都有严格的控制并进行影响评估（Impact Analysis）。

    数据完整性及记录文件是 GMP 最关键的部分之一。GMP 要求对生产或检验过程中的任何事项有及时的记录，不容许事后补充记录。制药业员工一个最起码的认知便是你没做记录，就代表什么都没发生过（Nothing happened if it hasn't beenwritten down)。这是数据有效性及完整性最起码的保证。关于 GMP 的相关内容，可以有很多例子来说明。

    和传统的质量管理体系一样，现行的 GMP 对药品质量的管理均属于被动监管 （Reactive）。换句话说，药品本身的属性和质量已经由产品本身决定，我们所做的一切只能控制围绕药品生产过程的一些外围因素来保证药品的质量。管理系统本身无法对药品内在质量本身进行干预。

    同时GMP 管理本身在某种程度上对药品质量会有过度的要求，这就大大提高了药品的成本。比如说，由于对已批准的一些药物本身的属性不够了解而设定的一些质量标准，使一些产品无法通过检验，不能上市。有一些已经流入市场的药品，可能会因为一个稳定性试验数据不符合质量标准而被招回。这一切进一步提高了药品的成本。

    为解决这些因对药品本身属性不甚了解而实施的被动质量管理模式造成一系列问题。一些国家的药品监管部门和药企已逐步提出并推行新的以风险评估为基础的药品质量监控系统，也就是我们正在鼓励的用于药品控制的质量设计（Quality by Design)。

【主动的（Proactive）以风险评估为基础的药品质量监控管理系统】

    在完善 cGMP 的基础上，美国FDA（2007 年）和 ICH 相继提出了建立以风险评估手段为基础的药品质量监控体系 - 质量设计，这将是今后药品质量监控管理工作的重点。

    近十年来，FDA 和 ICH 发布一些相应的指南，主要是ICH Q8 至Q11 （Q8-Pharmaceutical Development

Q9-Quality Risk Management

Q10-Pharmaceutical Quality System

Q11- Development and Manufacture of Drug Substances）并推出了一些以质量设计方法开发的药物产品的例子（www.fda.gov/drugs/ucm304305）。

    质量设计要求将一些相关的质量控制体现在药物产品开发过程中。质量设计要求将药学开发（Pharmaceutical development）从传统的单一变量实验设计发展为多变量的实验设计；从传统的固定的生产工艺（Pharmaceutical process）发展成在设计范围内（Design space）可调控的生产工艺并要求其留有进一步改进的空间；将工艺控制（Process control）从传统单一的工艺检验（In process testing）来决定是否继续生产（Go/No go）到提供生产产品反馈和预测信息的生产工艺分析技术（Process Analytical Technologies，PAT）；将产品质量标准（Product. Specification ）从传统的基于产品批测定数据为主的单一控制手段发展为药品质量总体控制策略的一部分来评估所设计的药品的有效性和安全性；将质量控制策略（Control strategy）从传统的基于中间产物及最终产品检测结果转向以风险评估为基础的趋势控制；将药品的生命周期（Lifecycle management ）控制从传统的被动地应对出现的问题，比如不符合质量标准的测试结果或药品批准后改进发展为在设计范围内可以不断改进的（Continuous improvement ）控制。FDA 在审议以质量设计方法研发的药品审报资料时，会采用以提问引导的方式审阅（Question based review），这种方式针对性强，在确保研发药品质量的前提下，加快了新药审批速度。

    上述理念将投入更多的力量从研发入手，深入了解影响药品质量的内在因素及控制手段，以干预药物产品和生产过程本身来控制药品质量而不是现在实行的以控制与药物和生产相关的因素来控制药品质量。这是现行的质量控制体系与正在探索发展的新的质量控制体系最本质的区别，也是主动确保药品质量有效的手段。

    中国的药品监管机构应该开始研究相应策略并与药企合作探索这一新的主动药品质量干预控制手段，更有效的保障药品质量，造福人民。

   （后续：没有涉及过以质量设计方法研发药物产品的读者对理解本文的内涵可能会有些困难，作者会在合适的时机介绍一些用这一方法的药物研发例子来解析药品质量控制最新发展）