科学家发现了可能保持阿尔茨海默氏症大脑清醒的原因

据美国肯塔基大学(University of Kentucky)2026年7月25日报道(https://scitechdaily.com/scientists-found-what-may-be-keeping-the-alzheimers-brain-awake/)，脑免疫细胞似乎会导致患有阿尔茨海默氏症样疾病的小鼠出现可逆性睡眠丧失。睡眠中断出现得很早，然后随着淀粉样蛋白水平的升高而趋于平稳。该研究还确定了脑电波模式，最终可以支持更简单、无创的筛查方法。

火灾始于一个房间，但喷水灭火系统非但没有控制危险，反而淹没了整个房子。这种反应造成的损害远远大于最初的威胁。

类似的事情可能会发生在老年痴呆症 疾病。淀粉样斑块是积聚在大脑中的粘性蛋白质沉积物，类似于小火。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，其作用类似于洒水器。他们试图对斑块做出反应，最终可能会扰乱更广泛的大脑。

肯塔基大学的研究人员现在已经在小鼠身上发现了这一过程，并表明它可以被中断。相关研究结果已经在《阿尔茨海默氏症和痴呆症》(Alzheimer’s & Dementia)发表—— “Early microglial response to amyloid plaques drives sleep loss in Alzheimer’s disease” by Nicholas J. Constantino, Riley E. Irmen, Matthew J. Lanning, Sierra M. Turner, Clair C. Ashley, Caitlin M. Carroll, Evan M. Neary, Dave Rubinow, J. Andy Snipes and Shannon L. Macauley, 7 June 2026, Alzheimer’s & Dementia. DOI: 10.1002/alz.71579. https://doi.org/10.1002/alz.71579

由英国医学院(UK College of Medicine)生理学副教授Shannon L.Macauley博士和最近毕业的英国博士生Nicholas J.Constantino博士领导的研究人员发现，小胶质细胞是动物模型中睡眠不足的主要驱动因素。用一种药物暂时消除这些细胞中的大部分，每天可以恢复两个多小时的睡眠，揭示了Macauley称之为“范式转变”(“paradigm shifting”)的可能治疗目标。

小胶质细胞导致小鼠睡眠不足

阿尔茨海默氏症的睡眠中断以前主要归因于神经元死亡或淀粉样斑块的物理存在。相反，这些发现指向了涉及大脑免疫系统的更广泛的炎症反应。

Macauley说：“基本上，我们表明，导致睡眠不足的不是斑块本身，也不是功能失调的神经元，而是小胶质细胞(microglia)。小胶质细胞是免疫细胞，当它们对斑块做出反应时，会引发这种复杂的炎症级联反应，就好像小胶质细胞整晚都在聚会，让大脑保持清醒。”

为了将疾病相关影响与正常衰老区分开来，研究人员将遗传上易患淀粉样斑块的小鼠与正常衰老的“野生型”小鼠进行了比较。他们在6个月时检查了两组，当时斑块首次出现，并在18个月时再次检查，这代表了更严重的疾病。

微型头戴式设备记录脑电图（electroencephalography简称EEG）和肌电图（electromyography简称EMG）。EEG捕捉大脑中电活动的特征模式，而EMG记录肌肉运动。总之，这些测量结果精确地显示了每只小鼠何时清醒、处于深度恢复性睡眠或做梦睡眠。

研究人员还使用光片显微镜来定位Macauley所说的“彻夜狂欢”的免疫活动。这种方法使脑组织透明，然后用一张窄激光扫描它，以生成详细的3D图。这让研究人员看到了整个大脑中的斑块和免疫细胞。

为了测试小胶质细胞是否是睡眠中断的直接原因，小鼠接受了Pexidartinib（PLX3397），这是一种首次为癌症研究开发的药物。该药物阻断了小胶质细胞所需的存活信号。经过14天的治疗，大约87%的大脑免疫细胞被暂时清除，使研究人员能够确定睡眠是否恢复。

他们还使用一种名为“拟合振荡和一次过频”（Fitting Oscillations and One Over Frequency简称FOOOF）的算法分析了脑电图记录。它将周期性活动，即熟悉的称为脑电波的节奏模式，与非周期性活动（大脑的背景电噪声）分开。

以汽车方面的行话来说，该分析测试了即使在动物休息时，大脑的引擎是否仍然异常活跃。

随着斑块的增多，睡眠损失趋于平稳

Macauley将这一发现描述为“令人震惊和出乎意料”。随着斑块的积累，睡眠中断并没有稳步恶化，而是在疾病早期达到了极限。

Constantino说：“我预计，随着斑块负担变得更加严重，睡眠中断也会恶化。尽管斑块负担增加了一倍多，但6个月时出现的睡眠和皮质脑电图活动中断在18个月时没有恶化。”

研究人员称之为天花板效应。尽管斑块水平增加了一倍多，但睡眠不足并没有加剧。该模式表明，对早期斑块的初始炎症反应可能会引发破坏，而额外的斑块不一定会进一步增加破坏。

该研究还将正常衰老的影响与淀粉样蛋白病理学的影响区分开来。衰老主要减少了快速眼动（rapid eye movement简称REM）睡眠，这一阶段与做梦和记忆巩固有关。阿尔茨海默氏症相关的病理学反而选择性地扰乱了非快速眼动（non-rapid eye movement简称NREM）睡眠。

NREM是睡眠的主要恢复阶段。Macauley说：“这种恢复性睡眠对于身体修复、学习和记忆以及清除一天中的毒素非常重要。当阿尔茨海默氏症患者失去这一阶段时，他们失去了大脑的主要清洁周期，形成了一个前馈回路，可能会进一步造成损伤。”

去除小胶质细胞可以恢复失去的睡眠

最明显的证据来自研究人员耗尽小胶质细胞之后。患有阿尔茨海默氏症相关病理的小鼠每晚多睡两个多小时。他们恢复性NREM睡眠的时间也变得更长，增加了他们进入有助于形成新记忆的做梦睡眠的机会。

这种改善并没有减少大脑中淀粉样斑块的数量。这一结果表明，炎症反应，而不仅仅是斑块负担，可能是睡眠中断的可逆来源，可以独立解决。

这一发现也为未来的研究提出了一个核心问题：恢复人们的睡眠是否会中断睡眠不佳和进一步脑损伤之间的自我强化循环。

意外的结果改变了研究方向

这项工作源于桑德斯-布朗衰老中心生理学系(Department of Physiology at the Sanders-Brown Center on Aging)Macauley实验室的研究文化。Macauley将这一发现归功于与实验室学生和学员的“美好伙伴关系”。

Macauley说：“我喜欢那些主动出击、找到激情、好奇并不断努力寻找答案的人。”她鼓励她的团队成为“有计划的冒险者”，并在她的办公室里保留了韦恩·格雷茨基(Wayne Gretzky)的一句话：“你错过了100%的未接种疫苗(“You miss 100% of the shots you don’t take.”)。”

Constantino最近在英国为自己的博士学位进行答辩，他说这种环境让他可以自由地追求跨多个领域的问题。Constantino说：“Macauley博士还教会了我将不确定性和失败作为科学过程的一部分。我参与过的一些最有趣的研究之所以出现，是因为我们最初的假设是错误的。”Macauley告诉她的团队：“遵循数据，提出更好的问题，弄清楚实际发生了什么。”

这种方法鼓励研究人员研究小胶质细胞，而不是停留在该领域对神经元的传统关注范围内。

便携式脑电图可以扩大早期筛查

更广泛的目标是为面临阿尔茨海默病的人开发负担得起的非侵入性工具。目前的研究结果为未来的研究提供了几个方向。

研究人员确定了区分阿尔茨海默氏症相关病理与正常衰老的脑电模式。他们提出，脑电图可以成为“容易获得、负担得起的阿尔茨海默病纵向生物标志物”

Macauley说：“便携式脑电图系统可以让我们监测人们在家中的环境，并可能筛查与阿尔茨海默病相关的变化，而无需最初进行昂贵或侵入性的测试。”肯塔基州各地的当地诊所可能会使用这种系统来评估有风险的人，然后再将他们送往各大医院进行长途专门检测。

Macauley的实验室也在研究在不消除细胞的情况下减少小胶质细胞过度活动的方法。研究人员正在评估现有的药物，包括糖尿病药物二甲双胍和抗癫痫药物Stiripetol，以改变小胶质细胞处理燃料的方式并限制其炎症活动。他们的目标是在记忆力减退变得明显之前，平息免疫反应，恢复睡眠，提高生活质量。

Macauley说：“如果我们能针对这一过程，它可能有助于提高生活质量、注意力、认知和困惑。”

通过确定睡眠中断的可能原因和干预方法，研究人员为未来的治疗和筛查研究奠定了基础。

这项工作得到了美国国立卫生研究院 下属的美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging of the National Institutes of Health under Award Numbers R01AG068330, R01AG093847 and P30AG072946) 以及美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(National Institute of General Medical Sciences of the National Institutes of Health under Award Numbers P30GM127211 and P20GM148326)的支持；也得到了治愈阿尔茨海默氏症基金会(Cure Alzheimer’s Fund)287236美元的资助以及阿尔茨海默氏症研究信托（Coins for Alzheimer’s Research Trust简称CART）基金（CART Fund）25万美元的资助。

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