减少氧气:令人惊讶的保护大脑的方法

据格拉德斯通研究所(GLADSTONE INSTITUTES)2026年7月17日报道(https://scitechdaily.com/scientists-discover-a-surprising-way-to-protect-the-brain-less-oxygen/)，科学家发现了一种令人惊讶的保护大脑的方法：减少氧气。当线粒体不能正确使用氧气时，过多的氧气会变得有毒，导致严重的神经系统和线粒体疾病。

新的研究表明，低氧水平可能有助于缓解线粒体质量控制缺陷引起的疾病。氧气对人类和大多数其他生物都是必不可少的，但更多并不总是更好。当氧气积累超过细胞可以安全使用的范围时，它就会变得有毒，并导致严重的健康问题。

在大脑中，过量氧气与3-MGA有关，3-MGA是一种罕见且通常致命的儿童疾病，与Leigh综合征（最常见的儿科线粒体疾病）、帕金森病和早衰有关。格拉德斯通研究所的科学家们现在正在研究故意降低身体氧气供应的缺氧疗法是否有助于解决这些问题。

格拉德斯通研究所研究员Isha Jain博士在过去十年中一直在研究这种方法。她的研究考察了如何与高海拔地区相似的氧气水平可以产生有益的影响，特别是在Leigh综合征、糖尿病以及实体肿瘤中。

尚未解决的问题是，同样的策略是否适用于更广泛的罕见和常见的线粒体疾病和神经系统疾病。因此，Jain的实验室着手确定可能对氧气减少产生反应的其他条件。

该研究结果已经在《自然代谢》(Nature Metabolism)杂志发表——Reference: “Hypoxia rescues complex 1-associated disease caused by proteostatic defects” by Ankur Garg, Brandon R. Desousa, Raju Roy, Amy Flis, Skyler Y. Blume, Yohei Abe, Arthur A. Melo, Ryan R. Cupo, Gabriela Grigorean, Daniel R. Southworth, James Shorter and Isha H. Jain, 8 July 2026, Nature Metabolism.DOI: 10.1038/s42255-026-01566-0. https://www.nature.com/articles/s42255-026-01566-0

这是研究人员与宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的生物化学和生物物理学教授詹姆斯·肖特（James Shorter）博士以及加州大学旧金山分校(UC San Francisco)生物化学和生物物理学教授Daniel Southworth博士合作完成的。

有缺陷的蛋白质会留下氧气

研究人员发现，一种名为HTRA2的功能失调的蛋白质会导致过量氧气在组织中危险地积聚。在HTRA2缺陷引起的运动神经元退化的小鼠中，呼吸含氧量较低的空气大大延长了寿命并改善了脑功能。

“这种蛋白质与许多其他疾病有关，因此我们的研究结果表明，缺氧疗法可能对治疗许多神经系统疾病具有变革性，”Jain说。Jain也是Arc研究所(Arc Institute)的核心研究员。

线粒体解释了氧气积聚

线粒体是为细胞提供能量的结构，它消耗氧气来维持身体的功能。它们最大的内部分子机器被称为复合体1(Complex 1)。

“每次我们呼吸时，我们消耗的90%的氧气都会进入线粒体，”Jain实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Ankur Garg博士说。“但如果复合物1发生故障，线粒体将无法再以正常速率燃烧氧气。”

格拉德斯通研究所的一组科学家——包括Ankur Garg，详见原文图示——研究表明低氧可以帮助缓解线粒体质量控制机制缺陷引起的疾病。

如果没有正常的复合物1活性，氧气可以在组织中积聚，直到它变得有害，这可能会导致一些线粒体和神经系统疾病中的脑损伤。研究人员想确定降低氧气暴露是否可以抵消这个问题。

基因筛查识别HTRA2

为了缩小搜索范围，研究人员重新审视了早期一项大型实验的数据，该实验确定了基因的缺失导致细胞在普通空气中挣扎，但在低氧条件下茁壮成长。然后，他们将这些结果与已知的遗传疾病目录进行了比较，列出了75种与疾病相关的基因，这些基因的影响可能会通过缺氧治疗得到缓解。

HTRA2成为最强的候选人之一。进一步的实验表明，它与另一种蛋白质（CLPB）一起保存复合物1。

Jain说：“这两种蛋白质共同作用，就像线粒体内的清理人员，防止机器被错误折叠的蛋白质团块堵塞。”

当HTRA2或CLPB缺失或有缺陷时，该保护系统就会崩溃。错误折叠的蛋白质积累，复合物1的关键部分停止正常工作。

低氧使小鼠存活率增加了两倍

研究人员接下来通过研究缺乏HTRA2的小鼠，测试了减少氧气是否有助于生物体。

当小鼠呼吸的空气中氧气含量低于通常的大气水平约21%时，它们的存活时间延长了三倍。缺氧治疗还减少了纹状体的炎症，纹状体是一个参与运动和其他功能的大脑区域。

Ankur Garg说：“通过证明这些小鼠可以用低氧成功治疗，我们的研究将缺氧治疗的潜力扩展到直接或间接影响线粒体复合物1的各种疾病，如HTRA2缺乏症。这将促使‘将氧气转盘’更广泛地应用于从罕见遗传性疾病到常见神经系统疾病等各种疾病。”

尽管小鼠通过呼吸获得低氧，但Jain及其同事正在开发一种名为HypoxyStat的药物，该药物可能通过口服或注射产生相同的效果。

Jain说：“目前，线粒体疾病还没有统一的治疗方法，缺氧疗法为我们提供了希望，我们不仅可以治疗一种，还可以治疗许多这种遗传疾病。我们正在努力使其成为临床上人类患者的实用治疗方法。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(NIH DP5OD026398, the , a gift from  and )、凯克基金会(Keck Foundation)、Dave Wentz, Klingenstein-Simons奖学金(Dave Wentz, the Klingenstein-Simons Fellowship)和美国国防部(DOD CDMRP PR230499-HT94252410163)的资助。

上述介绍仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或相关报道。

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