解开50年之谜：研究人员打开干细胞移植黑匣子

诸平

Scientists have, for the first time, mapped how stem cells behave decades after transplantation, uncovering how donor age affects transplant success. This groundbreaking study reveals that younger donors provide more long-lasting stem cells, potentially leading to safer, more effective treatments for blood cancer patients.

据英国韦尔科姆基金会桑格研究所（Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, UK）2024年11月2日提供的消息，解开50年之谜：研究人员打开干细胞移植黑匣子（50-Year Mystery Solved: Researchers Open “Black Box” of Stem Cell Transplants）。

关于移植干细胞(transplanted stem cells)在体内长期行为的新研究,揭示了衰老如何影响干细胞存活和免疫多样性，为提高移植的安全性和成功率提供了新的见解。

科学家们首次追踪到了移植后几十年干细胞的长期命运，揭开了50多年来一直是个谜的医疗程序的面纱。这些见解可以为捐献者选择和移植成功的新策略铺平道路，有可能导致更安全、更有效的移植。

来自韦尔科姆基金会桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员和他们在苏黎世大学（University of Zurich）的合作者，能够绘制移植后干细胞在受体体内长达30年的行为图，首次提供了对这些细胞长期动态的一睹。

这项研究2024年10月30日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Michael Spencer Chapman, C. Matthias Wilk, Steffen Boettcher, Emily Mitchell, Kevin Dawson, Nicholas Williams, Jan Müller, Larisa Kovtonyuk, Hyunchul Jung, Francisco Caiado, Kirsty Roberts, Laura O’Neill, David G. Kent, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Markus G. Manz, Peter J. Campbell. Clonal dynamics after allogeneic haematopoietic cell transplantation. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-08128-y. Published: 30 October 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08128-y. 此项研究由英国癌症研究基金会（Cancer Research UK）部分资助。研究结果表明，老年捐赠者的移植通常不太成功，在移植过程中存活下来的重要干细胞数量减少了10倍。一些存活下来的细胞也失去了产生一系列血细胞的能力，而这些血细胞对强健的免疫系统至关重要。

参与此项研究的除了来自桑格研究所的研究人员之外，还有来自英国剑桥的杰弗里谢生物医学中心（Jeffrey Cheah Biomedical Centre, Cambridge, UK）、英国剑桥大学（University of Cambridge, Cambridge, UK）、瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院（University of Zurich and University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland）以及英国约克大学（University of York, Wentworth Way, York, UK）的研究人员。

全世界每年有超过100万人被诊断出患有血癌，包括白血病和淋巴瘤等癌症，这些癌症会使人的免疫系统无法正常工作。干细胞移植（Stem cell transplants），也被称为骨髓移植（bone marrow transplants），通常是患者唯一的治疗选择。该手术用来自捐赠者的健康干细胞替换患者受损的血细胞，然后重建患者的整个血液和免疫系统。仅在英国，每年就有超过2000人接受这一手术。

移植的细胞之谜（The Cellular Mystery of Transplants）

尽管移植手术已经进行了50多年，但关于移植如何起作用的许多基本问题仍未得到解答。虽然它们可以挽救生命，但结果差异很大，使许多患者在数年后面临并发症。众所周知，捐赠者的年龄会影响移植成功率，但到目前为止，移植后细胞水平上发生的情况一直是个谜。

在这项新研究中，来自韦尔科姆基金会桑格研究所和苏黎世大学的研究人员使用先进的基因组测序技术，分析了移植后31年的10对供体-受体兄弟姐妹的血液样本。

通过分析供体和受体的干细胞在整个生命过程中发生的突变，他们可以追踪有多少干细胞在移植过程中存活下来，并继续在患者体内产生新的血细胞，这是以前不可能实现的。

研究小组发现，在20多岁和30多岁的年轻捐赠者的移植中，大约有3万个干细胞长期存活，相比之下，年龄较大的捐赠者只有1- 3000个。这种下降可能导致免疫力下降和复发风险增加，这可能解释了为什么年轻的献血者往往能带来更好的结果。

他们还发现，与匹配的供者相比，移植过程使受者的血液系统衰老约10-15年，这主要是由于干细胞多样性较低。

移植干细胞的低突变率（Low Mutation Rates in Transplanted Stem Cells）

令人惊讶的是，尽管移植过程压力很大，但干细胞在快速分裂以重建患者血液的过程中几乎没有获得新的基因突变。这挑战了先前关于移植过程中高突变率的假设。

该研究还发现了其他与捐赠者年龄无关的遗传因素，这些因素有助于某些干细胞在移植后茁壮成长。这一系列的遗传优势可能会导致更好的治疗方法的发展，使移植对更大范围的患者更安全、更有效。

这项研究的第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所的迈克尔·斯宾塞·查普曼博士（Dr Michael Spencer Chapman）说：“当你接受移植时，就像给你的血液系统一个新的开始，但这些干细胞到底发生了什么呢？到目前为止，我们只能引入细胞，然后监测血液计数，以寻找恢复的迹象。但在这项研究中，我们追踪了一个样本几十年来的变化，揭示了一些细胞群是如何消失的，而另一些细胞群是如何占主导地位的，随着时间的推移，这些细胞群重塑了病人的血液。能如此详细地了解这一过程是令人兴奋的。”

这项研究的共同通讯作者之一、苏黎世大学的马库斯·曼兹博士((Dr Markus Manz)说：“这项研究强调，年龄不仅仅是一个数字，它是移植成功的一个重要因素。尽管随着时间的推移，造血干细胞系统非常稳定，但年轻的供体通常提供更大、更多样化的干细胞，这可能对患者的长期康复至关重要。我们希望继续探索影响长期造血干细胞动力学的其他因素，以微调供体选择和受体骨髓环境，以获得最佳的长期干细胞功能。”

这项研究的共同通讯作者、桑格研究所的彼得·坎贝尔博士（Dr. Peter Campbell）说：“移植过程迫使血液和免疫细胞通过一种遗传瓶颈。我们的新方法使我们能够更密切地研究这种瓶颈现象。我们发现此瓶颈为一些干细胞在受体的新环境中比其他干细胞更茁壮成长提供了多种不同的机会。我们相信有可能找到使某些干细胞比其他干细胞生长得更好的基因，这些基因理论上可以用来提高移植手术的成功率。”

这项工作得到了WBH基金会（WBH Foundation）的支持。桑格研究所的研究人员得到了威康信托基金（Wellcome Trust）的核心资助。另外还得到了Bloodwise Bennett奖学金{Bloodwise Bennett Fellowship (15008)}、英国癌症研究项目基金会奖{Cancer Research UK Programme Foundation Award (DCRPGF\100008)}、欧洲研究委员会启动基金{European Research Council Starting Grant (ERC-2016-STG–715371)}、凯·肯德尔白血病基金（Kay Kendall Leukaemia Fund）、美国白血病和淋巴瘤协会（Leukemia and Lymphoma Society of America）以及英国医学研究委员会（Medical Research Council）的资助或支持。

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Abstract

Allogeneic haematopoietic cell transplantation (HCT) replaces the stem cells responsible for blood production with those from a donor^1,2. Here, to quantify dynamics of long-term stem cell engraftment, we sequenced genomes from 2,824 single-cell-derived haematopoietic colonies of ten donor–recipient pairs taken 9–31 years after HLA-matched sibling HCT³. With younger donors (18–47 years at transplant), 5,000–30,000 stem cells had engrafted and were still contributing to haematopoiesis at the time of sampling; estimates were tenfold lower with older donors (50–66 years). Engrafted cells made multilineage contributions to myeloid, B lymphoid and T lymphoid populations, although individual clones often showed biases towards one or other mature cell type. Recipients had lower clonal diversity than matched donors, equivalent to around 10–15 years of additional ageing, arising from up to 25-fold greater expansion of stem cell clones. A transplant-related population bottleneck could not explain these differences; instead, phylogenetic trees evinced two distinct modes of HCT-specific selection. In pruning selection, cell divisions underpinning recipient-enriched clonal expansions had occurred in the donor, preceding transplant—their selective advantage derived from preferential mobilization, collection, survival ex vivo or initial homing. In growth selection, cell divisions underpinning clonal expansion occurred in the recipient’s marrow after engraftment, most pronounced in clones with multiple driver mutations. Uprooting stem cells from their native environment and transplanting them to foreign soil exaggerates selective pressures, distorting and accelerating the loss of clonal diversity compared to the unperturbed haematopoiesis of donors.