增强CAR-T细胞治疗癌症

诸平

© 2024 EPFL

据瑞士洛桑联邦理工学院（école Polytechnique Fédérale de Lausanne简称EPFL / Swiss Federal Institute of Technology Lausanne, Lausanne, Switzerland）2024年1月4日提供的消息，增强CAR-T细胞治疗癌症(Supercharging CAR-T Cells for Cancer Treatment)。

EPFL的变革性研究引入了在肿瘤环境中蓬勃发展的CAR-T细胞（CAR T-Cells），为癌症免疫治疗的无与伦比的进步铺平了道路。

在EPFL工程学院（EPFL’s School of Engineering），唐力（Li Tang音译）教授的免疫工程生物材料实验室（Li Tang’s Laboratory of Biomaterials for Immunoengineering）在癌症治疗研究方面取得了重大进展。在实验室环境中，这种创新的CAR-T疗法在小鼠模型中持续根除癌性肿瘤。另外，在正在进行的临床试验中，11名患者似乎通过这种治疗获得了完全缓解，迄今为止的成功率为100%。值得注意的是，发表在《自然生物技术》(Nature Biotechnology)杂志上的实验室研究证据表明，这种疗法具有长期有效性，并表明它的制造可能比目前的方法更快，成本效益更高。详见：Yang Zhao, Jiangqing Chen, Massimo Andreatta, Bing Feng, Yu-Qing Xie, Mathias Wenes, Yi Wang, Min Gao, Xiaomeng Hu, Pedro Romero, Santiago Carmona, Jie Sun, Yugang Guo, Li Tang. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nature Biotechnology, 2024, DOI: 10.1038/s41587-023-02060-8. Published: 02 January 2024. https://www.nature.com/articles/s41587-023-02060-8

参与此项研究的除了来自EPFL的研究人员之外，还有来自中国浙江大学医学院（Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China）、中国浙江大学先进药物递释系统全国重点实验室（National Key Laboratory of Advanced Drug Delivery and Release Systems, Zhejiang University, Hangzhou, China）；瑞士洛桑大学（University of Lausanne, Lausanne, Switzerland）以及瑞士生物信息学研究所（Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland）的研究人员。

CAR-T疗法的核心是修饰T细胞，以靶向和消除特定的癌细胞。这些经过修饰的T细胞配备了嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptors简称CARs)，使它们能够识别并锁定癌细胞，这标志着与传统治疗方法的重大区别。“通过生物工程，我们为CAR-T细胞疗法增加了另一层，一种更强大的、增压的免疫细胞，在靶向和摧毁肿瘤细胞方面特别有效，”唐力说。由唐力和论文合著者郭雨刚（Yugang Guo音译）共同创立的雷曼生物科技公司（Leman Biotech）旨在将这种疗法商业化。该公司在最初的几轮融资中已经获得了大量资金支持。

唐力教授的开创性研究为这种创新方法增添了另一个维度。传统的CAR-T细胞虽然对液体肿瘤有效，但在实体肿瘤中却面临挑战——细胞会自我损耗，最终无法完全摧毁癌症。唐力教授的研究引入了CAR-T细胞，这种细胞分泌IL-10分子，然后被改造后的T细胞吸收。换句话说，细胞已经被改造成能够产生自己的药物，从而在肿瘤的恶劣环境中保持健康。

令人惊讶的是，传统上认为IL-10分子是一种免疫抑制剂。但唐力和他的团队利用了其独特的代谢强化能力，而不是抑制免疫反应。这种创新的转变促进了CAR-T细胞的新陈代谢。这些代谢保护治疗（metabolically armored treatments）对现有的肿瘤立即起作用，并已被证明可以防止未来的肿瘤复发。

即使在将肿瘤细胞重新引入小鼠模型后，这些细胞也无法自我建立或显示出任何恶性肿瘤。这强调了治疗的持久功效，免疫反应保持警惕，有效地中和任何新的癌症威胁。“我实验室的结果非常令人兴奋。我们相信这项技术有拯救生命的潜力——就像它迄今在我们试验中的12名患者身上所做的那样，”唐力说。

虽然目前的CAR-T细胞疗法（CAR-T cell therapy）已经被证明是有效的，并且目前有几种治疗白血病和其他液体癌症的选择，但它仍然非常昂贵:一次治疗的费用超过50万美元（$500K）。相比之下，这种未来治疗的成本可能会大大降低，因为只需要5%的传统剂量就可以完全恢复。大部分成本来自于在昂贵的实验室环境中制造相对大量的这些修饰的T细胞。唐力给出的结论：“用我们的技术，病人的少量血液就可以提供足够的细胞来准备CAR-T细胞疗法。第二天你就可以把它们注射回病人体内。它将大大降低成本，生产速度更快，最终挽救更多生命。”唐力教授的团队和雷曼生物技术公司正在朝着这个目标努力。

这项工作得到了瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation 315230_173243, 316030_189686, 315230_204202, IZLCZ0_206035, CRSII5_205930, 310030_182735; Swiss National Science Foundation Ambizione grant 180010)、瑞士癌症研究基金会(Swiss Cancer Research Foundation KFS-4600-08-2018)、瑞士癌症联盟(Swiss Cancer League KFS-4404-02-18)、克里斯蒂安·格哈德·耶布森基金会（Kristian Gerhard Jebsen Foundation）、欧洲研究委员会（European Research Council简称ERC grant agreement MechanoIMM 805337）、欧盟“地平线2020”研究与创新项目(European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under the Marie Skłodowska-Curie grant agreement 754354)、安娜·富勒基金（Anna Fuller Fund grant）、晶泰科技公司（Xtalpi, Inc.）、瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的资助和支持。另外还有来自中国国家自然科学基金项目(National Natural Science Foundation of China grants 82161138028 and 31971324)、中国浙江省自然科学基金项目(Zhejiang Provincial Natural Science Foundation grant LR20H160003)、中国国家重点研发计划项目(National Key R&D Program of China grant 2021YFA0909900)以及中国国家留学基金委资助项目(Chinese Scholarship Council 201808320453, 201700260266)的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

The success of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy in treating several hematopoietic malignancies has been difficult to replicate in solid tumors, in part because of T cell exhaustion and eventually dysfunction. To counter T cell dysfunction in the tumor microenvironment, we metabolically armored CAR T cells by engineering them to secrete interleukin-10 (IL-10). We show that IL-10 CAR T cells preserve intact mitochondrial structure and function in the tumor microenvironment and increase oxidative phosphorylation in a mitochondrial pyruvate carrier-dependent manner. IL-10 secretion promoted proliferation and effector function of CAR T cells, leading to complete regression of established solid tumors and metastatic cancers across several cancer types in syngeneic and xenograft mouse models, including colon cancer, breast cancer, melanoma and pancreatic cancer. IL-10 CAR T cells also induced stem cell-like memory responses in lymphoid organs that imparted durable protection against tumor rechallenge. Our results establish a generalizable approach to counter CAR T cell dysfunction through metabolic armoring, leading to solid tumor eradication and long-lasting immune protection.