短肠衰竭患者的细菌过度生长和肝脏并发症

60年代开始的静脉喂养和全肠外营养技术彻底改变了肠衰竭患者的管理方式，并首次允许大量肠道损失患者长期存活。不幸的是，全肠外营养会产生潜在的严重并发症，主要是败血症、高血糖、静脉血栓和肝脏疾病。这在很大程度上可以归因于静脉喂养的非生理性质。营养素以不同的方向和速率注入身体，与正常饮食后吸收的营养素不同。通常情况下，对于永久性肠衰竭患者，全肠外营养作为单一高渗溶液在10小时内注入中央静脉，与正常喂养不同，正常喂养时营养物质在一天中断断续续消耗，经胃酸消毒，经粘膜和肠道相关淋巴组织过滤，由胰腺感知，第一次通过肝脏代谢。因此，肠内喂养可防止环境微生物感染和体循环中营养水平的过度波动。

尽管全肠外营养是在无菌条件下混合的，但在连接永久性留置静脉导管期间，污染细菌可能会直接进入无保护的体循环。绕开胰肝调节导致代谢耐受性和营养同化受损。在中央静脉中存在含有高渗溶液的异物会导致内膜损伤，形成慢性炎症反应，伴随血小板聚集和血栓形成，这会经常阻塞管腔，导致静脉通路丧失。“全肠外营养衰竭”一词最近被用来描述全肠外营养并发症危及生命的情况，即进行性中心静脉血栓形成导致静脉通路丧失，发展为不可逆的纤维性或肝硬化性肝病，以及导致ICU入院的复发性严重败血症或真菌血症。这一定义的重要性在于，它已被Medicare采纳为小肠或多脏器移植的指征。

永久性全肠外营养最神秘的并发症是慢性肝病和肝衰竭。虽然血清酶异常所显示的肝功能障碍几乎是普遍存在的，但除非进行肠肝联合移植，否则进展为肝硬化慢性肝病和肝衰竭是罕见的、缺乏了解的，而且都是致命的。似乎很少有希望能够在没有严重肝脏并发症风险的情况下长期给予全肠外营养，也许应该进行更多的研究，以恢复身体设计的正常进食、消化和吸收生理。细菌过度生长也是如此，因为它是解剖学、分泌和运动紊乱的结果，而不是肠道衰竭的主要原因。有证据表明，终末期肝病在婴儿中更为常见，存活时间不到6个月，但在成人中，结局同样可怕。为了说明全肠外营养相关肝病的演变，对两个项目的回顾指出，1985年至1996年随访的90名家庭全肠外营养患者中，65%出现生化慢性胆汁淤积症（γ谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶和胆红素升高>1.5倍），42%出现广泛的门静脉纤维化或肝硬化。

终末期肝病是22%患者的死亡原因。剩余肠道最短、全肠外营养依赖性最强的患者风险最大。Chan等人发现，在过去23年中，与全肠外营养相关的终末期肝病在其家庭全肠外营养患者群体中的发病率为15%。Craig等人根据一例全肠外营养依赖患者的连续肝活检，详细描述了肝脂肪变性到纤维化的进展，以及最终的肝衰竭和死亡。

尽管进行了广泛的实验和人体研究，但尚未发现单一因素是长期全肠外营养伴肠衰竭患者肝衰竭的原因。也许这并不意外，因为肠道衰竭会导致多种代谢和功能紊乱。因此，这种风险很可能是由遗传易感性、营养物质输送和同化障碍，以及慢性导管相关性败血症和小肠细菌过度生长引起的内毒素血症共同决定的。

大多数肠外营养的并发症可以通过更换导管、更换接入点、给予为期两周的广谱抗生素疗程、使用抗凝剂以及避免过量注入脂肪和热量来控制。然而，根据我们的经验，经活检证实的肝硬化患者出现进行性黄疸是一种不祥的迹象。限制静脉注射脂肪和卡路里可能会在一段时间内减缓血清胆红素的增加速度，但除非进行联合小肠肝移植，否则死亡是不变的。随着外科技术和免疫调节的改进，小肠移植已成为家庭全肠外营养的可行替代方案，在我们的中心，移植物和宿主的1年生存率约为90%。有研究表明，成功的植入可以显著提高生活质量。

一项引人入胜的观察结果是，孤立小肠移植有可能逆转非肝硬化肝病，因此建议有风险的患者，即剩余小肠<50厘米的患者，应尽早进行孤立小肠移植，以保护肝脏健康，并防止最终需要联合肝脏移植。这提供了证据，表明肝脏在某种程度上必须依赖小肠才能正常发挥功能。

接下来的问题是：“肠道输出什么对肝脏健康很重要？”显而易见的答案是营养素。肝脏在消化食物后立即接受营养，并在“第一次通过”时移除许多营养，这不是偶然的这有两个功能：第一，摄取氨基酸，合成肝脏蛋白质和葡萄糖，以促进肝脏代谢；第二，防止体循环中营养物质的过度波动。有强有力的证据表明，内脏循环和全身循环之间的营养成分是有区别的，这可能解释了为什么全肠外营养不能代替门肝营养来维持肝脏健康。从这一点出发，即使是小肠最短的患者，鼓励口服也是明智的，因为即使是十二指肠也有能力消化和吸收大量蛋白质和碳水化合物，以“养活肝脏”

肠道细菌学是当前人们非常感兴趣的课题。这并不奇怪，因为细菌数量之大令人震惊，据估计，细菌数量是宿主真核细胞的10倍，而粘膜屏障的任何突破都可能将有益的共生体转化为致命的病原体。然而，问题不仅在于细菌的数量，还在于它们居住的位置。正常菌群主要位于结肠内，与宿主之间存在着强烈的共生关系，宿主正在抢救无法正常消化的食物，如纤维、低聚糖和其他抗性淀粉。这个过程的负面影响是气体和气体的产生；正侧短链脂肪酸是结肠粘膜的首选燃料来源。在短肠患者中，结肠细菌的数量随着吸收不良的碳水化合物和蛋白质负荷的增加而增加，并可将抢救能力扩大到约1000 kcal/d，这一数量可能会改变能量平衡，有利于营养自主。然而，上消化道中的细菌会干扰消化和吸收功能。在健康情况下，胃酸、胰酶和胆汁酸抑制口咽污染物的生长，以及到结肠的长距离，加上正常的推进运动，降低结肠生物体顺行迁移的可能性。这些机制中的许多在短肠患者中失效：结肠更近，运动和胃酸分泌在生理和药理学上受损。因此，任何依赖全肠外营养的保留结肠的超短肠患者都可能出现近端肠道细菌过度生长。然后问题就变成了：“小肠细菌过度生长会加剧肠道衰竭吗？”在有报道称患有短肠综合征和小肠细菌过度生长的儿童更难从全肠外营养中断奶后，这一观点得到了支持。这可能只是一种关联，因为肠道越短，肠衰竭越严重，小肠细菌过度生长的存在可能性越大。真正的问题是，目前在实践中不可能将小肠细菌过度生长的影响与短肠综合征对肠道功能的影响区分开来。这给对疾病的诊断和治疗的困难。

诊断取决于吸入和半定量培养，或使用间接代谢试验，如呼气氢或呼气同位素标记的CO2对口服糖试验剂量的反应，但不幸的是，这些试验都不够准确或可重复，无法确定临床情况。因此，通常无法证明小肠细菌过度生长是胃肠道功能障碍的原因，而根除小肠细菌过度生长可以改善胃肠道功能障碍。另一个担忧是，即使小肠细菌过度生长被证实，长期使用周期性广谱抗生素的治疗可能会恶化患者的健康，因为它也会抑制结肠中的“好”细菌，损害对短肠综合征的适应过程，干扰促进艰难梭菌过度生长的正常菌群，导致腹泻加剧，并可能导致假膜性结肠炎。

理想的解决方案是通过生物手段控制植物群。益生元和益生菌具有这种潜力，因为它们能促进“好”细菌的生长和定植，如乳酸杆菌和双歧杆菌，实验动物已证明它们能干扰病原体的粘附、入侵和易位；中和细菌毒素；增强粘膜屏障功能；通过抑制促炎细胞因子和维持抗炎细胞因子来调节肠道免疫。它们在通过减少内毒素血症和TNF-α释放来逆转非酒精性脂肪肝疾病方面的有益作用可能也有助于预防全肠外营养相关肝病。不幸的是，理论尚未转化为实践，正如奎格利所承认的，目前几乎没有或没有数据支持短肠综合征患者常规使用这些药物。有趣的是，有证据表明，即使在成功移植后，小肠细菌过度生长仍会在短肠综合征患者中持续存在，但其重要性仍然不清楚，而且由于免疫抑制和“益生菌”全身感染病例的记录，益生菌治疗可能被证明是危险的。