关于肠道菌群和心血管疾病关系的争议

关于肠道菌群和心血管疾病的研究也存在这争议。Wright等人2000年在《J Exp Med》发表的题为“传染原不是鼠科类动脉粥样硬化的必需因素（Infectious agents are not necessary for murine atherogenesis）”的文章，他们报导肠道菌群不是影响动脉粥样硬化的病原学因素。他们根据在动脉粥样硬化病人的斑块上常常发现肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）这一现象入手探讨感染原是否是导致或促进动脉粥样硬化的必需因素。他们给敲掉ApoE基因（apo E^−/−）易于发生动脉粥样硬化的无菌鼠饲喂促进小鼠产生细菌脂多糖的食物，没有发现脂多糖对动脉粥样硬化有影响。他们有进一步研究感染原对敲掉ApoE基因的无菌鼠的作用，也没有发现感染原可以导致动脉粥样硬化形成的关系。

Andraws等人2005年在JAMA发表关于冠心病病人使用抗生素的临床试验的荟萃分析，他们分析了从1966年到2005年4月期间发表的关于心血管病人使用抗生素治疗的英文文献，以及2003年至2004年主要的学术会议的演讲，重点包括抗生素对心肌梗死、不稳定性心绞痛和冠状动脉粥样硬化等治疗。他们从110篇前瞻性、随机对照和安慰剂对照的研究中选择出11篇，包括19,217的研究，指出不能证明使用抗生素对死亡率和心血管事件有作用。并认为抗生素抑制肠道菌群不影响心血管疾病的进展。

Grayston等人2005年在N Engl J Med发表报道了历时3.9年，对来自美国多个地区28个临床中心4,012稳定型心血管疾病患者进行的随机和为期一年的前瞻性研究。这些患者或者每天服用600 mg阿奇霉素（azithromycin），或者服用安慰剂，经过一年的随访，在随机接受阿奇霉素治疗的患者在一年内有446人发生了死亡、非致命性心肌梗死、冠状动脉重建手术、不稳定性心绞痛住院。在随机接受安慰剂的患者中有449人发生了上述情况。排除了性别、年龄、吸烟、是否有糖尿病或肺炎衣原体感染等因素，他们认为阿奇霉素不能降低稳定型心血管患者发生心脏事件的风险。

值得关注的研究方向

综上所述，我们可以清楚地看到肠道菌群和心血管疾病之间的高度相关性，然而，这些研究还仅限于初步的临床研究和动物实验，关于肠道菌群导致心血管疾病还有很多未知。肠道菌群紊乱导致心血管疾病的分子学机制还不清楚。肠道菌群、生活方式和遗传基因彼此的互动关系还不清楚。基因组学技术将会继续提供洞察如何人和细菌遗传和生活方式对心血管疾病的影响。结合人的遗传因素、人的宏生态和微生态、以及特别是生活方式几方面的相互作用，从分子水平研究肠道菌群紊乱导致心血管疾病的机理，是一个非常值得关注和探讨的领域。

精准医学日益引起临床的高度关注，对个体间基因和细菌变异的认识，研究个体随时间健康和疾病的变化，不仅是可以利用菌群做为某种疾病诊断的一种生物标记物，更重要的是找到肠道菌群和菌群代谢产物导致疾病发生的原因。

把菌群做为生物标记物用于诊断和治疗，还需要深入研究样品的生物处理、有效的分析方法、计算平台基础建设等方面深入发展。现在的研究告诉我们这是一个非常值得投资的领域。对肠道菌群的研究必将成为将来疾病诊断和治疗的重要内容。

Wang等人研究食物脂类摄取、肠道菌群和动脉粥样硬化的关系时发现肠道菌群对卵磷脂的代谢是导致心血管疾病其重要作用。Wang等人的研究提示了一个宿主菌群代谢和心血管疾病的关系，但是卵磷脂代谢产物和细菌代谢通路的关系还有很多工作待做。临床研究揭示出卵磷脂的三种代谢产物：胆碱，TMAO和甜菜碱可以预测心血管疾病的风险。进行一项大规模、多中心的研究，广泛和深入地探讨这些代谢产物以及其它代谢产物和心血管疾病的发生和发展的关系，找到明确的因果关系，探讨用这些代谢产物的变化做为预测突发心血管的生物学指标是一个非常有意义和值得从事的工作。

抗生素可以消灭产生TMA的细菌，或抑制特定的微生物代谢通路，因此，可以用来降低心血管突发事件的风险。目前使用的抗生素均为广谱抗生素。寻找肠道中可以把卵磷脂、胆碱和左旋肉碱转化为TMA的细菌，找到可以靶向控制这些细菌的药物或非药物干预方法，防止TMA生成，为预防冠状动脉粥样硬化开辟新的思路。

益生菌和益生元（多糖）可以调节肠道菌群的稳态，有研究证实某些益生菌，如乳酸杆菌和双歧杆菌等，对降低血液胆固醇和高血压有作用。Gan等人2014年报道使用鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GR-1）做为益生菌治疗心衰老鼠，6周持续冠状动脉阻塞，导致的心衰。他们发现在阻塞冠状动脉后，益生菌可以延缓心衰的发展。寻找有效和价格适宜的益生菌和益生元，或可以调节肠道菌群的食品，是一项值得探讨的预防心血管疾病的路径。

Brugère等人报导产甲烷菌Methanomassiliicoccus luminyensis B10，可以通过用H₂ 消耗三甲胺生产甲烷。因此，他们建议，Methanomassiliicoccus luminyensis B10，可以用作益生菌治疗代谢性疾病以及减少TMA和血液TMAO治疗心血管疾病。氢分子生物学近年来在临床有了快速的进展，把甲烷和氢气做为一种生物标记物用于探讨治疗心血管疾病的一种方法也是一种值得临床医生关注的方向。

现代医学的发展，更需要跨界合作。化学家、微生物学家、基础研究专家和临床医生等的共同努力，以宿主、细菌的代谢酶为靶点，揭示反馈和前馈（feed-forward）调节机制是开发新的治疗方法的一个重要方向。人和肠道菌群共同进化形成一个超级生物复合体，互惠互利，共同发展。彼此不能脱离对方独自进化。建立最佳的宿主和肠道菌群互动关系的模型系统，研发相关的产品线，用于揭示宿主和菌群的相互作用是一个非常有发展前景的事业。发现菌群对人体健康和疾病的作用是医疗和健康管理的新的前沿。研究成果对预防、缓解、治疗疾病具有重大意义。

肠道菌群紊乱可以导致多种病理变化，如炎症、肠道慢性疾病、肠癌、和对过敏的名感性、特别是代谢性疾病，如二型糖尿病和肥胖。无菌啮齿动物模型，是研究肠道菌群影响宿主代理的理想模型。给无菌鼠种植从其他动物模型（如肥胖小鼠或人）的粪便，可以通过控制肠道菌群的研究，确定这些粪便中菌群对代谢作用的相关的分子学的机制，进而，通过饮食治疗的方法靶向治疗肠道菌群，如纤维、抗生素等方法改善肠道的代谢特点，如葡萄糖耐受、胰岛素敏感性和体重增加和减少相关的慢性低度炎症等。高通量分子测序技术的发展帮助我们增加对肠道菌群生态和菌群紊乱的认识。今天，宏基因组学研究让我们可以更详细地了解肠道菌群的的分类、功能、基因谱系等。

    动脉粥样硬化斑块上存在有特有的细菌，主要是变形菌门（phylum Proteobacteria），如大肠希氏菌（Escherichia coli ）。最近的流行病学新发现，这个菌门也大量存在胰岛素抵抗的糖尿病人(DESIR)的血液中。因此，研究血液中上述细菌和其代谢产物可能是了解动脉粥样硬化斑块形成机制的一个方向。