氧化应激概念的优缺点

 Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biol. 2015;4:180-3. doi: 10.1016/j.redox.2015.01.002. Epub 2015 Jan 3.

“氧化应激”作为氧化还原生物学和医学中的一个概念，德国学者Sies教授于1985年提出。在 2015 年初，大约有 138,000 个 PubMed 条目出现。这个概念有其优点和缺陷。

“氧化应激”的优点之一是由以下两个术语组合而出的概念：（i） 有氧代谢作为稳态氧化还原平衡和 （ii） 平衡中相关的潜在应变，如术语“压力”所表示，唤起生物应激反应。

目前关于控制氧化应激反应的分子氧化还原开关的研究正在全面展开。由于方法学的重大进步，将氧化还原转移与磷酸化/去磷酸化信号转导联系起来的基本重要性正在得到更充分的理解。其中的陷阱是，在每种特定情况下都要制定潜在的分子细节，这对于一个整体概念来说是有利的，但有时会被忽视。这可能导致不分青红皂白地使用氧化应激这一术语，而与氧化还原化学没有明确的关系。抗氧化防御的主要作用是由抗氧化酶实现的，而不是由小分子抗氧化化合物来实现的。氧化应激研究领域包括化学、生物化学、细胞生物学、生理学和病理生理学，一直到医学、健康和疾病研究。

在一本名为“氧化应激”[2]的书的介绍性第1章中，氧化应激的概念于1985年被引入氧化还原生物学和医学研究，距今（2015）已有30年。同时发表的题为“氧化应激的生物化学”的综合综述[3]介绍了有关促氧化剂和抗氧化剂及其内源性和外源性来源以及代谢汇的知识。从那时起，氧化还原生物学作为一个研究领域在广泛的学科中得到了迅猛的发展，从化学和辐射生物学到生物化学和细胞生理学，一直到普通生物学和医学。

早期一个值得注意的见解是，人们认为活细胞中的氧化还原反应被用于氧化还原调节的基本过程，统称为“氧化还原信号传导”和“氧化还原控制”。一本名为《基因的抗氧化和氧化还原调控》的书强调了这种早期发展[4]。从那时起，一个压倒性的、引人入胜的研究领域以氧化还原生物学的名义蓬勃发展。氧化应激的概念被更新为包括氧化还原信号传导的作用[7]，并且有重新定义氧化应激的努力。

这些发展反映在专著、丛书和新研究期刊的出现上。许多卷发表在《酶学方法》上。许多新期刊如雨后春笋般涌现，包括《自由基研究》（最初是《自由基研究通讯》、《自由基在生物学和医学》、《氧化还原报告》、《抗氧化还原信号传导》以及最近创刊的《氧化还原生物学》。

尽管“氧化应激”一词在研究中可能很有用，但在研究界出现了通货膨胀的发展，在医学领域更是如此，更重要的是，在科学活动之外的公共使用中（我称之为“过度强调”这个词）。这导致了其含义的淡化、过度使用甚至误用。有学者曾经发表了警告性言论[10]，甚至提出了明确的批评。“随着时间的流逝，这个概念的机制基础在很大程度上被遗忘了，氧化应激假说在分子靶点和机制方面不是变得更加精确，而是变得弥漫和非特异性”[12]。事实上，到目前为止，“氧化应激假说”还没有被提出来。如果有的话，还有隐含的推论：例如，由于氧化还原平衡的概念，任何单一的化合物，例如小分子氧化还原活性维生素，都可以改变系统的整体性。这种观点忽略了氧化还原网络中的反调控和冗余。抗氧化防御策略具有固有的特异性[13]。显然，描述整体状况的通用术语不能意味着在特定的细胞或器官条件下详细描述特定的时空化学关系。相反，它需要这些，并且需要有针对性的努力来解开确切的化学和物理条件及其在每种情况下的重要性。

鉴于促氧化剂和抗氧化酶和化合物的种类繁多，范围广泛，试图对氧化应激的亚型进行分类[7]，并在概念上引入从生理性氧化应激到过度和有毒氧化负荷的强度量表[14]，如表1.有充分的证据证明DNA、RNA、碳水化合物、蛋白质和脂质的氧化产物的作用。

对这个问题的全面处理将推迟到（准备中）的深入处理。然而，就本评注而言，收集几点想法可能就足够了：从其本质上讲，将氧化还原的基本化学概念结合起来是一项挑战，包括电子转移、自由基、氧代谢物（如超氧阴离子自由基、过氧化氢、羟基自由基、电子激发态，如单线态分子氧、 以及一氧化氮自由基和过氧亚硝酸盐）的生物学概念，即压力，由Selye在他的适应性反应研究中首次引入[15]，[16]。“氧化”和“压力”这两个词引出了一个概念，简而言之，它专注于生物学中基本过程的一个重要部分。这是一个优点。

陷阱就在眼前：在研究中，简单地谈论“将细胞或生物体暴露于氧化应激”显然应该被劝阻。相反，用于改变给定系统的氧化还原平衡的确切分子条件才是重要的。例如，在一项实验研究中，细胞暴露于过氧化氢，而不是氧化应激。这些考虑在医学领域的应用中更为合适。很多时候，被认为在疾病过程中起着核心作用的氧化还原成分被平淡地表示为氧化应激。这仍然可以在当前生物医学文献中的许多方案中找到。潜在的生化严谨基础可能经常缺失。从这个意义上说，建设性的批评已经反复提出。从这个意义上说，一个相关的陷阱是使用术语 ROS，它代表活性氧（上一段中提到的单个化学反应物）。每当已知氧化剂的特定化学实体时，就应该提及和讨论具体的氧化剂，而不是通用的“ROS”。（ROS是一类物质，作用相差巨大，简单盲目使用这个词一定会带来混乱）

这种“一刀切”的心态也渗透到分析中：测量血浆样本中所谓的“总抗氧化能力（total antioxidant capacity， TAC）”并不能提供有关生物体状态的有用信息，应予以劝阻[18]。相反，需要评估单个抗氧化酶的活性和抗氧化分子的模式。

鉴于抗氧化防御的主要负担是由抗氧化酶承担的[13]，事后看来，基于一种或两种低分子量抗氧化化合物的大型人体临床研究似乎令人费解。

这个术语似乎很吸引人的地方是隐含的适应概念，它来自压力与压力反应的一般关联。这可以追溯到Selye将压力定义为“一般适应综合症”的概念[19]。磷酸化/去磷酸化的发现开辟了分子开关的巨大生产力领域，在分子信号传导中发挥了作用[20]。氧化还原开关的作用最近成为人们关注的焦点，首先是半胱氨酸在蛋白质中的动态作用，开辟了氧化还原蛋白质组领域，由于质谱和成像方法的进步，目前正蓬勃发展[21]、[22]、[23]、[24]。蛋白质磷酸酶中关键半胱氨酰残基的氧化还原敏感性在磷酸化/去磷酸化和蛋白质半胱氨酸还原/氧化之间架起了一座桥梁，为信号级联作为整个生物学的基本过程开辟了分子途径。

对许多研究人员来说，特别令人兴奋的是主开关系统的发现[25]，突出的例子是细菌中的OxyR[26]和高等生物中的NFkB [27]和Nrf2 / Keap1 [28]。 通过“简单”氧化还原信号激活基因转录来聚集酶活性电池仍然是一个令人兴奋的策略。目前氧化还原生物学的大部分工作都针对这些反应系统。显然，医学和药理学干预尝试是一个结果。

目前对氧化应激与炎症和炎症反应的联系的兴趣正在增加一个新的视角。例如，炎性巨噬细胞释放谷胱甘肽化的过氧化物还蛋白-2，然后作为“危险信号”触发肿瘤坏死因子-α的产生[29]。对与损伤相关分子模式（DAMPs）相关的危险信号的协调反应包括与氧化应激的关系[30]。在氧化应激条件下，酵母（哺乳动物TRC40）中的一种蛋白靶向因子Get3作为ATP非依赖性伴侣发挥作用[31]。更详细的分子理解也将加深对生物学和医学的转化影响;如上所述，这些方面超出了本评注的范围，将在别处讨论。然而，例如，可以提到的是，病毒和细菌感染通常与微量营养素的缺乏有关，包括必需的微量元素硒，硒蛋白中的氧化还原活性部分。硒状态可能影响细胞在适应性和先天免疫中的功能[32]。主要疾病，现在甚至是2型糖尿病，都被认为是“氧化还原病”[33]。

分子洞察力将增强氧化应激概念的推动力，氧化应激与细胞能量平衡密切相关。因此，在哺乳动物细胞[34]和光养生物[35]中，氧化还原过程和氧化还原组分的亚细胞区室正在一个新的水平上进行研究。过氧化氢代谢时空组织的新见解[36]补充了对哺乳动物器官中氢过氧化物代谢及其与生物能量学关系的长期兴趣[37]。

汉斯·塞利（Hans Selye）[38]的以下引述可能适用于氧化应激的概念：“如果只能看到、隔离和测量压力，我相信我们可以大大延长人类的平均寿命”。