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多器官交流信号紊乱和衰老

已有 1736 次阅读 2024-5-25 15:32 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

人们早就知道不同器官之间存在相互信号交流,最经典是内分泌器官,最近研究发现,过去认为的非内分泌器官如肌肉脂肪也具有类似功能。但不同器官之间的信号交流如果出现错误,可能会促进衰老的进展。而纠正和避免这种错误信号,可能是逆转衰老的重要策略。

尾巴是年龄的线索。随着某些种类的老鼠变老,它们的尾巴可能会变得僵硬和弯曲。但在圣路易斯华盛顿大学医学院分子生物学家Imai Shin-Ichiro的实验室里,那些年老的啮齿动物却拥有灵活且几乎笔直的尾巴。这些经过基因改造的老鼠似乎也在其他方面抵抗衰老。它们比对照组的老鼠更健壮,并且在运动轮上花费的时间更多。最戏剧性的是,这些动物比它们的正常同类多活了大约7%,获得了额外的58天生命,Imai及其同事今年早些时候在《细胞代谢》杂志上报告。

研究人员进行的基因修改增强了动物大脑向身体发送的关键通信信号。得益于这种调整,位于大脑深处的生理控制中心——下丘脑中的一个特定神经元群在动物变老时仍然保持活跃。Imai的团队发现,这些神经元通过交感神经系统向动物的脂肪储存发送信号,交感神经系统是一个将信息从大脑传递到整个身体的神经网络。响应这个信号,老鼠的脂肪燃烧脂质并分泌一种名为NAMPT的远距离信号,该信号可以延缓包括下丘脑本身在内的身体其他部分的衰老相关损伤。

Imai的小组发现,发送初始信号的神经元通常会随着小鼠的年龄增长而衰退。他说:“底线”是脂肪储存“无法得到适当的刺激”,动物会积累脂肪、变得久坐不动,并且产生较少的NAMPT。换句话说,通讯中断促进了身体衰退。对抗它似乎能让老鼠保持活力。

Imai和他的团队是越来越多研究器官和组织之间交流如何可能阻止年龄带来的破坏的科学家之一,这些组织包括大脑、肝脏以及看似不那么健谈的组织,如肌肉和骨骼。哈佛医学院的遗传学家Norbert Perrimon说:“如果我们想要理解衰老过程,我们需要了解器官间的交流。”去年,国家老龄化研究所首次要求提交探究这一联系的拨款提案。尽管这项研究还处于早期阶段,但爱因斯坦医学院的神经内分泌学家Dongsheng Cai表示:“我们越来越有信心”,器官间的错误交叉通话随着时间的推移推动了衰退。

多个实验室已经开始测试如何在动物中对抗器官间通讯问题的方法。如果科学家能够将这些发现扩展到人类衰老,Imai和其他人希望类似的干预措施可以提供一种减缓我们自己身体退化的方式。

在过去的几十年里,研究人员发现,远距离信号传输不仅仅局限于胰腺、甲状腺、睾丸和卵巢等几个分泌胰岛素和睾酮等熟悉激素的腺体和器官。现在大多数器官和组织似乎都在用各种各样的分子信息相互轰炸。例如,脂肪释放出100多种可能是信号的不同分子,而肌肉则发出600多种。即使是长期以来被认为是坚强沉默类型的骨骼,也被证明是健谈的,与肌肉、大脑和其他器官进行交流。

扩展的信号网络还包括神经系统。除了识别大量新的分子信号外,研究人员还更新了几个世纪以来的神经系统地图,以包括新发现的具有意外连接的电路。牛津大学的神经科学家Ana Domingos说:“我们正在重新定义解剖学。”

器官间的交流对健康有着强大的影响。例如,当患者发展为胰腺炎(胰腺的炎症)时,基尔克里斯蒂安-阿尔布雷希特大学的生物化学家和分子生物学家Stefan Rose-John说:“有50%的几率,炎症反应会传播到肺部。”罪魁祸首是胰腺释放到血液中的分子。他说,当肺部受到影响时,胰腺炎有一半的时间是致命的。

科学家刚刚开始编目身体中的喧嚣。例如,血液富含可能是器官间信息的分子,控制生理学的某些方面或影响衰老。即使是看起来不像众所周知的信号的物质也可能作为信使,正如科学家发现气体如一氧化氮可以影响器官一样。然而,仅仅从血液中提取出可能的信号分子,如蛋白质,是不够的,斯克里普斯研究所的分子生物学家Ilia Droujinine说。“如果你拍摄了血液的快照,你不知道蛋白质来自哪里以及它们将去往何处。”

2021年,Droujinine、Perrimon及同事揭示了一种识别潜在器官间信号的技术。这种方法涉及在动物体内的特定器官进行基因改造,使其细胞在即将分泌的蛋白质上附加一个标记物——生物素分子。当这些标记的蛋白质离开它们的原始器官并在体内其他地方移动时,它们携带着它们起源的徽章。研究人员在果蝇身上测试这项技术时发现,51种蛋白质从动物的肌肉旅行到它们的头部,269种蛋白质从脂肪体(昆虫的主要能量储存库)移动到它们的腿部。根据包括Droujinine和Perrimon在内的小组在2022年的一项后续研究,含有生物素的分子也在小鼠的组织之间旅行。

Droujinine警告说,通过这种技术捕获的所有蛋白质并非都是信息。有些可能只是在血液中漂浮,研究人员需要排除它们。但一旦有了全面的器官间信号列表,Perrimon说,“那么我们就可以系统地询问它在衰老过程中是如何变化的。”

贝勒医学院的分子生物学家Hongjie Li和他的同事们在果蝇身上工作,已经设计出另一种技术来构建那个列表。他们测序了一只苍蝇全身所有细胞的信使RNA(mRNA)分子。每个mRNA携带着制造特定蛋白质的指令。通过分析mRNA的种类,研究人员可以识别信号分子及其受体,将它们映射到特定器官,并推断潜在的传输路线。例如,如果一只苍蝇的肌肉制造了一个特定的蛋白质信号,而其脂肪制造了相应的受体,那么这两个器官可能在进行对话。

在最近发布到bioRxiv的预印本中,Li和他的团队确定了昆虫大脑的三个笔友。其他科学家之前的研究中已经确定了其中的两个,即脂肪和肠道,但Li的小组发现,苍蝇的大脑还在与它的生殖器官交谈。李说,这种互动“并不令人惊讶。” “毕竟,我们身体的大部分或多或少都由大脑控制。”不过,他说,研究人员用多条证据确立了这一传输通道的存在。

关于大脑如何与远处的器官通信,也出现了更清晰的图景。Domingos说,早期的解剖学家通过解剖绘制了神经系统的地图。然而,更好的显微镜、用于标记特定类型神经元的升级标记物,以及可以使动物的身体变得透明的新技术揭示了新的电路并排除了长期以来认为存在的连接。

例如,证据表明交感神经与主要的脂肪类型——白色脂肪组织相连,但研究人员一直未能在活体动物中确认直接联系。2015年,Domingos和同事们聚焦于活鼠腹部的脂肪,发现神经和脂肪细胞之间有接触,神经纤维似乎紧紧抓住单个脂肪细胞。

Domingos的团队还识别了这些连接所传达的信息。研究人员刺激了交感神经元,并发现脂肪细胞通过消化脂质做出响应。长期以来,研究人员认为激素会刺激脂质分解。但是,Domingos的研究和包括Imai在内的其他小组的结果,这些结果确定了特定的神经元,表明交感神经系统在基础代谢中的作用比预期的更大。

Imai的团队展示了大脑到身体的联系随着年龄的增长而减弱。研究人员发现,随着小鼠年龄的增长,下丘脑中的神经元变得不那么活跃,交感神经从白色脂肪组织撤回。因此,该组织接收到的神经刺激减少,产生的NAMPT分子也减少了,这种分子保护下丘脑和其他组织,可能形成一个功能障碍的恶性循环。Imai说,触发这种衰退的原因尚不清楚,但罪魁祸首可能是下丘脑、白色脂肪组织或两者中与年龄相关的炎症。

随着小鼠变老,心脏也失去了与大脑的关键神经连接,法兰克福歌德大学的心血管生物学家Stefanie Dimmeler及其团队在2023年揭示了这一点。他们检查了年轻和老年小鼠的心脏,发现随着啮齿动物的老化,左心室(将血液泵送到身体的大部分区域)中的神经纤维消失了。但纤维并没有死亡,而是收缩,与心肌解耦。这种变化减少了心率变异性,这是心率正常波动的一个指标。变异性的减少可能意味着心脏的神经系统控制出现了问题。随着人们年龄的增长,心率变异性也会下降,这似乎预示着早期死亡。

Dimmeler和同事们发现,导致神经退缩的触发因素是衰老细胞,即随着年龄增长在组织中积累的受损细胞。当研究人员用两种药物处理小鼠的心脏以消除衰老细胞时,神经重新连接。Dimmeler和同事们正在尝试回答的问题是,随着年龄的增长,人的心脏是否遭受类似的神经损失,但她说:“获得健康的人类心脏并不容易。”

研究人员已经发现了实验室动物中改变器官间通信促进身体衰退或加速衰老的其他实例。爱荷华州立大学的遗传学家Hua Bai及其同事发现,随着果蝇变老,它们的肝脏等效物释放更多促进炎症的免疫分子,称为细胞因子。反过来,这种蛋白质促使昆虫的心脏异常跳动。(研究人员依靠高速摄影而不是微小的心电图机器来检测心率的变化。)Bai说,改变的跳动模式对苍蝇是否有害尚不清楚,但哺乳动物产生一种等效的细胞因子IL-6,其水平随着年龄的增长而飙升,这表明类似的影响可能发生在人类身上,并可能导致我们变老时心脏的衰弱。

另一个实验室的宠儿,秀丽隐杆线虫,提供了更多将衰老与器官对话联系起来的证据。随着时间的推移,由于代谢的有毒副产品活性氧物种或其他原因,细胞中产生能量的细胞器线粒体可能会受到损害。结果,细胞器中的蛋白质开始折叠成错误的形状。这些变形的蛋白质可以破坏线粒体产生细胞所需能量的能力。随着蛋白质的积累,它们还可以引发一系列被称为线粒体未折叠蛋白反应的保护性变化,这些变化恢复正确的蛋白质折叠并摧毁任何被扭曲的蛋白质。

但细胞不仅仅修复自己的细胞器。它们还发送警告信息,这些信息在器官间扩散,触发远处组织线粒体中的未折叠蛋白反应,加州大学伯克利分校的分子生物学家Andrew Dillin及其同事发现。Dillin说:“一个器官的压力可以传递到另一个器官以帮助保护它。”这种反应防止接收组织的蛋白质错误折叠。

这种保护作用提高了寿命。去年,Dillin和同事们揭示了当他们刺激某些神经系统细胞中的未折叠蛋白反应时,反应也发生在动物的肠道中。一些蠕虫比正常寿命长20%以上。然而,证据表明,随着生物体的老化,线粒体未折叠蛋白反应有时会工作得太好了,变得具有破坏性。

如果动物身上绘制的器官间通信通道在人类中同样强大,它们可能会激发治疗特定疾病的新方法,甚至可能对抗衰老本身。例如,Li基于他对果蝇大脑与远处组织之间联系的研究,设想了神经退行性疾病的新治疗方法。潜在的疗法通常无法穿越血脑屏障,这是保护该器官的保护层。但他的团队的工作表明,医生可以改为治疗更容易接近的器官,然后通过能够穿越屏障的信息将好处传递给大脑。

在体内蜿蜒穿行的成千上万个器官间消息中,有几个因其对疗法最有希望而脱颖而出。骨钙素是骨骼泵出的激素之一,也是体内最丰富的蛋白质之一,可能是领头羊。科学家最初预计这个分子会加强骨骼——并且失去它会导至骨骼脆弱。但是,当哥伦比亚大学的遗传学家和生理学家Gerard Karsenty及其同事在1990年代中期通过基因改造使小鼠缺乏骨钙素时,“它们的骨骼非常漂亮”,他说。

对这个令人惊讶的结果进行后续研究显示,骨钙素不是加强骨骼,而是诱导多种代谢益处,包括刺激肝脏释放更多胰岛素和促使肌肉在运动期间吸收葡萄糖。2013年,Karsenty的团队让其他研究人员感到震惊,他们展示了缺乏骨钙素的小鼠未能通过标准记忆测试,这表明这个信号对于认知也至关重要。

鉴于其众多积极效果,“骨钙素可能抵消一些衰老的表现”,Karsenty说。他和他的同事们现在正在研究经过基因工程改造产生额外量的蛋白质的小鼠,以确定它们是否寿命更长。基因工程不太可能成为人类实际的抗衰老措施,但科学家们还开发了一种提高小鼠骨钙素水平的分子。Karsenty说,如果该化合物在小鼠中安全并似乎改善了它们的健康,就有可能进行人体测试。

Imai认为他的团队关于下丘脑和NAMPT的发现也可能为新的治疗方法提供基础。脂肪释放的NAMPT被包装在称为胞外囊泡(EVs)的脂质球中。研究人员已经展示了来自年轻小鼠的充满NAMPT的EVs的输注可以让老年啮齿动物多活10%。Imai设想,人的EVs可以被收集并冷冻。需要能量提升或试图减缓衰老的老年患者可以接受储存的EVs的输注——本质上,一剂他们自己的青春。“这可以在收集后一个月、6个月后或甚至一年后完成”,他说。

像利用器官间通信对抗衰老的其他可能策略一样,Imai的策略仍然是一个愿望,建立在来自苍蝇和小鼠的诱人线索上。目前,他和其它研究人员仍在尝试解读器官之间的对话内容——以及隐藏在那些聊天中的青春和死亡的线索。



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