​2021年12月，The American Journal of Human Genetics杂志在线发表了中南大学谭跃球教授与林戈教授团队的研究成果，“Bi-allelic variants in DNHD1 cause flagellar axoneme defects and asthenoteratozoospermia in humans and mice”，发现了弱畸形精子症的新的致病基因DNHD1。

不孕不育已经成为全球性的健康问题，影响10%-15%的育龄夫妇。因男性因素导致的不孕不育占所有不孕不育患者的一半，主要表现为无精子症、少精子症、弱精子症、畸形精子症或以上情况的组合。弱畸形精子症，表现为精子活力降低和精子形态异常，约占男性不育的19%。

研究者对497名患有弱畸形精子症的无血缘关系的男性进行了遗传分析，并在8个家族中鉴定了出了DNHD1基因的双等位基因变异，常染色体隐性遗传（图1）。此外，研究者进一步构建了Dnhd1‒/‒小鼠，基因敲除鼠表现出和人类似的的弱精子症特征。

图1. 患者家系图 

DNHD1（Dynein heavy chain domain 1），也称为CCDC35（oiled-coil domain-containing 35），是一种具有五个CC结构域的进化保守蛋白。CC结构域是一种高度保守的超螺旋蛋白基序，其特征是存在一个或多个α-螺旋肽并相互缠绕形成超螺旋。先前的研究表明，CCDC蛋白与精子鞭毛的形成和运动有关，一些CCDC基因缺陷会导致鞭毛装配异常并引起男性不育，例如，CFAP58（也称为CCDC147）突变会导致鞭毛轴丝异常并引起人和小鼠不育。研究者使用透射电子显微镜，发现携带DNHD1基因双等位基因突变的患者，大约95%的精子的鞭毛轴丝横截面表现出严重的超微结构缺陷。免疫荧光分析进一步表明，在携带DNHD1基因双等位基因突变的男性精子中几乎不存在SPAG6和SPEF2，表明DNHD1可能与鞭毛轴丝相关蛋白协同发挥作用，并且是鞭毛正常组装所必需的（图2）。

研究者对Dnhd1‒/‒小鼠进行研究，发现Dnhd1-/-雄性小鼠在3个月的繁殖期内平均每窝后代数量为0，而Dnhd1+/+雄性小鼠每窝的平均后代数量为9个。此外，与Dnhd1+/+雄性小鼠相比，Dnhd1-/-雄性小鼠睾丸大小和重量没有异常，HE染色也未观察到显着差异。但是，Dnhd1-/-小鼠的精子浓度、运动率和进行性运动均显著降低，这与人类患者中观察到的结果基本一致。HE染色表明Dnhd1-/-雄性小鼠95%以上的精子鞭毛异常，包括鞭毛卷曲（39.4%）、鞭毛缺失（23.6%）、鞭毛弯折（21.9%）、短鞭毛（5.5%）、鞭毛不规则（5.5%）。研究者使用来自Dnhd1-/-雄性小鼠的精子进行单精注射，发现可使小鼠正常怀孕。此外，对7名携带DNHD1基因双等位基因突变的患者使用单精注射技术，4名患者经治疗后成功怀孕。

总之，研究者发现了一个新的弱畸形精子症的致病基因DNHD1，该基因在鞭毛发生中至关重要，突变会引起鞭毛轴丝异常并导致不孕不育。

参考文献：Tan C, Meng L, Lv M, et al. Bi-allelic variants in DNHD1 cause flagellar axoneme defects and asthenoteratozoospermia in humans and mice. Am J Hum Genet. 2022;109(1):157-171.

  

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撰文：罗亚林

编辑：刘振兴

审核：张贤钦