​2021年8月，美国西奈山伊坎医学院Dusan Bogunovic团队在Cell杂志上发表了其团队的研究成果，“Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death”。该研究通过对3个先天性免疫缺陷的家系进行研究，阐明了TBK1在免疫系统中重要作用。

单基因先天性免疫疾病偶尔会表现为病原体保护减弱和慢性自身炎症的结合，当相关基因在促进和抑制炎症中均发挥作用时，临床上就会出现这种情况。TBK1就是这样一个基因：已有研究表明，TBK1是先天性免疫的激活因子，通过激活NF-κB产生I型干扰素(IFN-I)和炎症细胞因子；此外，也有报道表明，两例单纯疱疹病毒性脑炎易感患者携带TBK1基因的杂合突变。

研究者对来自3个家系的4名患者进行遗传分析，发现患者均携带TBK1基因的纯合突变。使用病人的hTERTs细胞（hTERT介导的永生化皮肤成纤维细胞），发现截短突变（W619*，R440*）会导致TBK1的mRNA水平以及蛋白水平表达显著降低。P3患者携带的错义突变（Y212D）也会降低TBK1蛋白表达水平，但mRNA表达水平不受影响，进一步研究表明，该错义突变不会激活下游的信号通路（IFIT1，IL-6），表明该突变也是功能丧失突变。

但是，调查患者病史，以及对患者的血清检查，均表明患者有足够的抗病毒能力；此外，患者P1和P2还表现出基底节钙化，而基底节钙化与IFN-I密切相关。使用患者的hTERTs细胞，研究者表明，IKKε酶可以补偿TBK1的功能，因此，TBK1完全缺失不会导致IFN-I的完全缺失，因而病人可以应对病毒感染。

研究者进一步对TBK1在炎症反应中作用进行了研究。和正常细胞相比，患者hTERTs细胞死亡率升高。使用TNF处理患者hTERTs细胞时，可正常产生IL-6，表明细胞缺失TNK1可正常应答TNF的刺激；但是，患者hTERTs细胞中的CYDL磷酸化减弱，进而影响了RIPK1的泛素化，从而导致细胞死亡。此外，研究者使用TNF的阻断剂对患者进行治疗，显著降低了患者的炎性指标，进一步证实了TBK1缺乏的临床表现是由TNG介导的细胞死亡驱动的。

综上，该研究阐明了TBK1在抗病毒以及抗炎症信号通路中的重要角色；也对今后病人的治疗提供了极大的参考价值。

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撰文：贾魏珉

编辑：刘振兴

审核：张贤钦