​2021年5月，Dong Li等人在Science  Advances上发表了“Pathogenic variants in SMARCA5, a chromatin remodeler, cause a range of syndromic neurodevelopmental features”一文。该研究首次描述了SMARCA5突变是如何导致一系列神经发育迟缓，并阐明其临床意义。

神经性发育障碍是一种普遍性和多样性的疾病，而且经常会导致智力障碍。智力障碍有许多相关的基因位点，然而，超过50%的患者的潜在分子机制仍不清楚。染色质的基本和动态单位是核小体，染色质重塑蛋白通过调控染色质组装、核小体分布等影响基因的表达，参与一系列生物学过程。模拟开关蛋白（ISWI）是一种依赖于ATP的染色质重塑蛋白复合体，目前在脊椎动物中已经发现了八种不同的亚型，其中SNF2L或 SNF2H亚基负责提供复合体必不可少的ATP水解酶活性。这两个亚基高度同源，分别由SMARCA1和SMARCA5基因编码，包含N端，C端和ATP结合域等功能性结构域。

本文在10个不相关家庭的12位患者中鉴定出新发或显性遗传的罕见的SMARCA5杂合突变（图1），患者表型包括轻微的发育迟缓，出生后经常出现矮小和小头畸形，以及反复出现的畸形特征（图2）。

图1 分子遗传学研究

图2   SMARCA5突变患者的面部照片显示畸形

为进一步研究SMARCA5蛋白的功能，研究人员以果蝇为对象，探索了该蛋白在神经系统发育过程中的作用。果蝇ISWI基因是脊椎动物SMARCA1和SMARCA5的同源基因，ISWI功能缺失或敲低的果蝇表现出身长变短、幼虫脑叶中分裂细胞减少、成虫脑偏小、神经元树突发育异常、蕈形体结构缺失、成虫运动机能受损等一系列表型(图3)，与病人的主要症状颇多重合，表明了SMARCA5在神经系统发育及神经网络的形成过程中扮演着重要角色。在果蝇中表达人源野生型SMARCA5能挽救ISWI功能缺失或敲低导致的绝大多数表型，突变蛋白只能部分地缓解一些缺陷，说明这些突变确实极大地影响了蛋白的功能，与疾病的发生息息相关。

图3 果蝇ISWI功能缺失导致果蝇发育异常且人源SMARCA5-wt可挽救绝大多数异常

综上，研究发现了一种新的神经发育综合征，其表型特征与染色质重塑复合物不同亚型变异引起的疾病重叠，首次将SMARCA5确定为染色质重塑蛋白突变导致的神经发育异常基因。在果蝇中的研究工作也印证了染色体重塑蛋白对神经系统的发育有着重要作用。本研究扩大了ISWI相关疾病的范围，增加了神经发育障碍致病基因的数目，对于今后神经发育疾病的研究有着极大的参考价值。

参考文献：Li D, Wang Q, Gong NN, et al. Pathogenic variants in SMARCA5, a chromatin remodeler, cause a range of syndromic neurodevelopmental features. Sci Adv. 2021 May 12;7(20):eabf2066. doi: 10.1126/sciadv.abf2066. PMID: 33980485; PMCID: PMC8115915.

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撰文：刘慧慧

编辑：刘振兴

审核：张贤钦