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神奇的设计-ku蛋白与细胞的基因组崩溃和死亡控制(系列之23)

已有 1218 次阅读 2023-8-29 07:12 |个人分类:潘学峰论衰老健康|系统分类:科普集锦

神奇的设计-谁控制了细胞死亡?(系列23) 

    ku蛋白与细胞的基因组崩溃和死亡控制

在本系列前面的部分我专门介绍过Ku蛋白(分子医学基础-不完美的设计-酷蛋白与肿瘤(13-16),着重介绍了它们参与基于非同源末端连接(non-Homologous End Joining, NHEJ)及类似的抗体制造(V(D)J重排和端粒维护过程中所扮演的保护DNA双链断裂后的断端及作为分子支架组织DNA-PKc建立修复、信号传导启动细胞关卡的作用。

    Ku蛋白与细胞死亡控制

    本话题旨在确认Ku蛋白在控制细胞因DNA双链断裂(多点断裂)引发的死亡;控制细胞凋亡经典途径;ROS氧化爆发(oxidation burst)引起的大分子损伤所导致的副凋亡、坏死

   一、 Ku蛋白在避免细胞因基因组DNA双链断裂引发的细胞死亡过程中起着关键的支撑作用,它们这控制基因组不稳定导致细胞死亡这个节点发挥至关重要的作用。

 二、Ku蛋白中的Ku70还直接“阻挡”细胞死亡的主要方式-细胞凋亡的线粒体途径,Ku70“拉住”BAX蛋白,不让它去破坏线粒体,不能释放线粒体中的细胞色素C, 启动细胞凋亡。

三、参与调控细胞氧化还原自稳态避免ROS失控

    同时,近几年包括笔者在内的研究者发现,Ku蛋白还扮演基因转录反式元件控制细胞质内NADPH氧化酶(NOX)家族(1、2、3、4、5和Duox1和Duox2亚型)的转录,较高水平的Ku70可抑制这些基因的转录,有利于降低这些酶催化过程中产生的活性氧游离基,稳定细胞氧化还原自稳态。而降低Ku70 的水平可以促进NOX表达,使细胞通过副凋亡、坏死和自噬等死亡方式走向细胞死亡。

    结论

可见,Ku蛋白,特别是Ku70 不只在DNA损伤(DNA双链断裂)中参与识别、保护断端和启动DNA-PKC 信号途径,避免细胞死亡(但有增高突变的风险,好死不如赖活),而且同时直接阻止线粒体凋亡(进一步保证突变细胞,如癌细胞不死)和通过降低NOX表达,降低游离基水平避免细胞通过副凋亡、坏死和自嗜等死亡(同上,容忍突变,避免死亡)。可见ku蛋白在基因组碎片化和控制细胞死亡中的重要性。现有的研究表明,基因内的组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰可以控制Ku70的活性,体现基因-环境互作效应。

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