人类相较于我们的灵长类亲戚，进化出了不成比例的大脑。但这种神经升级是有代价的。探索这种权衡的科学家们发现了独特的基因特征，展示了人类大脑细胞如何处理维持大脑运作的压力。这项工作可能激发新的研究方向，以理解诸如帕金森病和精神分裂症等疾病。

How human brains got so big: our cells learned to handle the stress that comes with size

这项研究于11月15日发布在bioRxiv预印本服务器上，聚焦于产生多巴胺神经元的神经元，这种神经递质对于运动、学习和情感处理至关重要。

通过比较数千个实验室培养的来自人类、黑猩猩、猕猴和猩猩的多巴胺神经元，研究人员发现，与其他灵长类动物相比，人类的多巴胺神经元表达了更多增强抗氧化剂活性的基因，这些抗氧化剂能减少损害。

这些尚未经过同行评审的发现是“理解人类大脑进化以及随之而来的所有潜在的负面和积极事物”的一步，威斯康星大学麦迪逊分校的神经科学家安德烈·索萨（Andre Sousa）说。“真正试图理解人类大脑的特殊性是非常有趣且重要的，这有可能开发出新的治疗方法，甚至在未来完全避免疾病。”

压力过大的神经元

正如直立行走导致了膝盖和背部问题，颚结构和饮食的变化导致了牙齿问题一样，人类大脑在进化过程中的快速扩张为其细胞创造了挑战，研究的合著者、加利福尼亚大学旧金山分校的神经科学家亚历克斯·波伦（Alex Pollen）表示。“我们假设同样的过程可能发生了，而这些多巴胺神经元可能代表了脆弱的关节。”

波伦及其同事使用一种成像工具显示，人类大脑中两个需要多巴胺的区域比猕猴大得多。前额叶皮质大了18倍，纹状体几乎大了七倍。

然而，波伦说，人类只有大约两倍于他们的灵长类亲戚的多巴胺神经元。因此，这些神经元不得不伸展得更远，工作得更努力——每个形成超过两百万个突触——在更大、更复杂的人类大脑中。

“多巴胺神经元是真正的运动员，”耶鲁大学纽黑文校区的发展神经科学家内纳德·塞斯坦（Nenad Sestan）说。“它们不断地被激活。”

为了理解人类多巴胺神经元如何适应大脑的需求，波伦及其同事在实验室里培养了这些细胞的版本。

他们结合了来自八名人类、七只黑猩猩、三只猕猴和一只猩猩的干细胞——这些干细胞可以发育成许多类型的细胞——并将其培养成称为器官样的微型结构。30天后，这些结构开始产生多巴胺，模仿发展中的大脑。

然后，团队对多巴胺神经元进行了基因测序，以测量哪些基因被开启以及它们是如何被控制的。

在分析人类和黑猩猩的神经元时，研究人员发现，人类神经元表达了更高水平的管理氧化应激的基因——一种由生产多巴胺的能量密集过程引起的细胞损伤类型。这些基因编码分解和中和可以伤害细胞的有毒分子，称为活性氧物种的酶。

为了调查人类多巴胺神经元是否可能已经进化出独特的应激反应，作者们向器官样物施加了一种引起氧化应激的杀虫剂。他们发现，从人类细胞发育而来的神经元增加了一种称为BDNF的分子的生产，这种分子在患有帕金森病等神经退行性疾病的人中会减少。他们在黑猩猩的神经元中没有看到同样的反应。

提高韧性

了解这些保护机制可能有助于开发疗法，以增强帕金森病风险人群的细胞防御。“由于突变，这些保护措施可能不是每个人都具备的，”索萨说。“这为那些个体创造了额外的脆弱性。”

“有一些候选目标可能非常有趣，可以通过干扰然后在帕金森病的动物模型中移植，看看这些是否能赋予神经元更多的韧性，”波伦说。

研究中的器官样物代表的是发展中的神经元，相当于胚胎中存在的那些，并没有完全捕捉到成熟神经元的复杂性。索萨说，未来的研究将需要探索这些保护机制在成熟和老化神经元中的持久性，因为“影响这些细胞的退行性疾病通常发生在晚年”。