生物药与化药有本质区别，以抗体药物为例，已知靶点筛选新的抗体药物相对容易，成本低廉。传统的抗体序列保护往往无法阻止后来者的重复开发，以至于出现国内多达数十家追PD-1抗体新药的格局，实际上则无多创新。本文介绍安进与赛诺菲围绕表位保护的专利纠纷，期望带来抗体新药开发的更多思考。

2014年10月，安进向美国特拉华地方法院提起诉讼，控告赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了安进Repatha三项专利权（专利号为No. 8563698，8829165和8859741），彼时赛诺菲/再生元刚刚宣布要向美国FDA提交Repatha的上市申请。

2015年7月24日，赛诺菲PCSK9抗体药物Praluent获得FDA批准。

2015年8月27日，安进PCSK9抗体药物Repatha获得FDA批准。

2016年3月16日，地方法院判决赛诺菲侵犯安进专利权。

目前，赛诺菲仍在寻求上诉，司法程序完成前，不会影响Praluent的销售。

赛诺菲的PCSK9抗体与安进的PCSK9抗体结构并不一致，专利纠纷焦点在于：赛诺菲的Praluent（Alirocumab）与Repatha（Evolocumab）结合PCSK9的表位重合，从而阻断LDLR信号转导。该表位被安进保护到了专利No.8829165、8859741中。

以165专利为例，其权利要求1描述如下：

An isolated monoclonal antibody, wherein, when bound to PCSK9, the monoclonal antibody binds to at least one of the following residues: S153, I154, P155, R194, D238, A239, I369, S372, D374, C375, T377, C378, F379, V380, or S381 of SEQ ID NO:3, and wherein the monoclonal antibody blocks binding of PCSK9 to LDLR.

安进的支持数据主要是对2个PCSK9抗体clone进行了X-ray晶体衍射，确定了PCSK9的结合位点残基，抗体结合PCSK9后阻断了LDLR的信号转导。并制备了一系列额外的竞争性结合抗体，证实这些抗体与PCSK9结合表位是重叠的。安进将该表位命名为“sweet spot”，即最佳结合位置。

安进发现赛诺菲的Praluent（Alirocumab）的PCSK9结合表位与该表位重叠，因而提出诉讼，指出赛诺菲的PCSK9抗体虽然结构不同，但表位与165、741专利（两者保护的表位描述一致）保护的表位重叠，侵犯了相应的专利权。

地方法院的诉讼中，赛诺菲辩护理由为：安进的专利覆盖范围较广，但没有提供足够的实例和结构细节推论出正确的表位，而且该权利要求从先前的PCSK9抗体开发案例也是显而易见的。最终地方法院没有采纳赛诺菲的辩护理由，判决赛诺菲侵权。

在上诉过程中，赛诺菲更改了专利挑战理由。赛诺菲援引联邦巡回上诉法院在Ariad vs Eli Lilly专利纠纷案例中的描述：专利必须提供(1) “a representative number of species falling within the scope of the genus” or (2) “structural features common to the members of the genus” sufficient for a skilled artisan to “visualize or recognize the members of the genus.”即“某类”必须提供具有代表性的一定数量的个例，结构特征必须提供组头的信息确保有经验的人员能够显而易见的辨别某结构是否属于该类。

赛诺菲因而辩护：安进只提供了2个具体的抗体晶体结构案例来界定结合表位，不能完全覆盖其专利权利主张的“sweet spot”。而安进提供的一系列竞争性结合抗体，事实上也没有鉴定其实际结合表位。赛诺菲同时指出，安进的案例不具有代表性，因为该领域技术人员很难由之推论出如何得到其他结合该表位的抗体。PCSK9本身是已知的蛋白，安进的专利保护的是表位，而并未给出足够的结构细节等。

总之，地方法院判决后，赛诺菲的辩护理由措辞更为谨慎。“如何能够在仅提供2个具体抗体案例的情况下，就能指导本领域技术人员得到其他任何结合该表位的抗体呢？这两个案例仅能提供一种试验方法的介绍，并不能作为一种明确的指导来得到新的结合该表位的抗体”。

安进与赛诺菲的专利纠纷远未结束，尘埃落定之前结果仍可能会反转。但该案例带来的启示值得细细体会：赛诺菲的PCSK9抗体其可变区（抗原结合域）与安进完全不同，传统的专利一般保护抗体结构本身，这种情况下很难阻止后来者开发同靶点的抗体药物，所以像PD-1抗体才会发生多达数十家开发的情况。安进的专利则拓展到表位的保护，从而大大延伸了专利保护范围，给后来者制造了专利障碍。

表位保护的情况下，后来者唯一的选择就是挑战专利。那么专利所有人和挑战者如何把握呢？从安进vs赛诺菲的专利来看，关键在于专利申请时是否能提供足够的支持数据：如X-ray晶体衍射的结构信息、竞争结合实验数据等。随着抗体药物高通量筛选的普及，专利申请时表位保护提供的数据将更全面，后来者的挑战就更难实现。

这一变化或将改变抗体药物开发的格局，原本抗体保护往往针对结构（抗原结合域）本身，筛选出同靶点的不同抗体药物相对容易，所以抗体的bio-too筛选成本很低，即可得到新药。如果表位保护逐渐成为主流，那么抗体药物的专利保护就更为森严，后来者挑战难度大大增加，Bio-too的筛选成本将不亚于化药me-too药物的成本。这或许也是一件好事：单单是抗原结合域的不同，抗体药物的同质性将大大增加，既不利于市场有序化，也不符合患者的差异化需求

以国内PD-1抗体为例，多数基于类似的筛选方式，尽管从序列看都属于新药，但是数十个PD-1药物，其同质化非常严重（多数在本质上为重复开发），并不符合新药研发的趋势。

期待安进与赛诺菲的专利纠纷最终结果，也希望看到抗体药物研发领域更多的积极变化。

参考资料：

1.Blocking the Road：Antibodies and Epitope Claims(2016)

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