侵袭性真菌感染

   医院,尤其是大型医院是“侵袭性真菌感染”（真菌病）最最重要、几乎是唯一的感染源。

这类医院（1）长期、大量、广泛应用抗菌谱广的抗生素，破坏了细菌、微生物的生物链和动态平衡，这不利于一些细菌及微生物的生存，却有利于致病真菌及高度耐药菌种的生长；（2）这类医院是真菌病患者经常出没之地，也是他们生活（住院治疗）的场所；（3）医护人员、医疗器械及设施最有可能做媒介；（4）这类医院是真菌病易感人群最集聚的地方。

积极认真研究治理这类感染源，阻断感染途径是预防侵袭性真菌感染最为重要的，最根本的措施。                  

                                                                      （ 张 鹏 ）

近期我的两位较年轻的朋友，一位已确诊，一位已疑诊“肺真菌病”。为此，我将多年前写的“侵袭性真菌感染（综述）”一文献给临床同道，或许有用。

侵袭性真菌感染

（Invasive fungal infections，IFI）

威海市立医院          张  鹏

侵袭性真菌感染（IFI）或称为深部真菌病，系统性真菌感染，也曾谓播散性真菌病。

IFI是宿主存在某些不良的因素时（主要是免疫功能下降，机体内菌群失调），体内存在的条件致病真菌（念球菌、放线菌等）或外界环境的致病真菌，通过吸入或循淋巴、血液感染深部组织或器官引起过敏反应、化脓性炎症、坏死或形成慢性肉芽肿等病理变化的一类疾病。

IFI的发生率和死亡率已有显著增高。以恶性血液病为例，播散性真菌感染率从二十世纪五十年代的2.2%～5.0%到八十年代的53%~75%；有报道两所医科大学在1975年~1984年间白血病尸检中发现的深部真菌感染率，分别在43.7%~53%，死亡率50%~100%[1]。1992年Bodey等统计4096例恶性肿瘤尸检中有25%的白血病患者及12%的淋巴瘤患者有深部真菌感染而生前未做出诊断[2]。

1、易感人群  老年、幼儿、体弱或营养不良者，而绝大多数感染真菌前有基础疾病。一组肺部真菌病87例的基础疾病构成比，以慢阻肺多见，占20.7%；其次为血液病、结核、系统性红斑狼疮、肾病综合症；再次为实体瘤、爱滋病或其它；无基础的病者仅占5.7%[3]。

2、诱发因素 长期反复使用抗菌药（尤其是某些高广谱的抗生素）；长期应用大中剂量的激素（一般≥3周）；中型粒细胞缺乏持续10天以上；造血干细胞移植后发生移植物抗宿主反应（GVHD）；长期留置中心静脉置管；既往有IFI病史及低蛋白血症等[3-5]。

3、致病真菌种类 最常见为念珠菌属、侵袭性曲菌、新型隐球菌及藻菌目；其他有镰刀霉菌属（Fusarium）、毛孢子菌属（Trichosporon）、毛霉菌科（毛霉菌属、梨头菌属和酒曲菌属）、足放线菌、波伊德假性霉样真菌、糖秕马拉色霉菌、暗色孢科菌属以及一些地域性真菌（如组织孢浆菌属、球孢子菌属和芽生菌属）等。

3.1念珠菌属  念珠菌寄生于口腔、皮肤、肠道和阴道，为条件致病菌，归于酵母菌属。念珠菌可产生致病性强的水溶性毒素，并有粘附粘膜组织的特性，尤以白念珠菌粘附力最强，其致病力亦强。巨噬细胞可以吞噬白色念珠菌，但不能杀死，所以仍能继续引起组织病变。念珠菌属中以白色念珠菌感染多见（50%），其次是热带念珠菌，光滑念珠菌，Parasilosis念珠菌。由于临床广泛应用氟康唑预防，使克柔念珠菌感染发生率有所上升。侵袭性念珠菌病可累及脏器，引发眼内膜炎及肝脾、心内膜的慢性播散性念珠菌病，其死亡率高达60%[6]，常发生在念珠菌血症的数天后及数周内，甚至在中性粒细胞恢复后，并可见血清酸性磷酸酶活性增高[7]。

3.2侵袭性曲菌属 常见的病原体包括烟曲菌、土曲菌、黄曲菌和黑曲菌。感染常表现在应用广谱抗生素基础上仍持续发热，肺脏常受累。中性粒细胞缺乏（粒缺）和异基因干细胞移植者发生感染时，其病死亡率可达80%，若中枢神经受累可达100%[8]。

3.3镰刀霉菌属 常发生于粒缺时间过长（＞3周）的患者，也可出现在经验性抗真菌治疗过程中，表现皮肤损害，血培养阳性。尚无有效的治疗方法，因此多数预后不佳。

4、常见的侵袭性真菌病  IFI以呼吸系统感染最常见，其次是中枢神经系统和消化系统。

4.1肺部真菌病 临床表现：87例分析，发热（42.5%），其中低度和中度以上各半，发热患者中70%体温控制后可再次出现发热，白细胞不降低而继续升高；咳痰（50.6%），白色黏痰为多，其次为血痰、拉丝样痰；胸痛（31.0%）;气促（16.1%）；干咳（8.0%）；值得注意的是34例（39.1%）初起无任何症状，而因检查见肺部阴影入院，肺部有啰音者仅占25.3%。

胸部X线表现①肺叶、段、中叶斑片状高密度影；②结节或肿块状影；③空洞；④空洞内球形病灶；⑤粟粒状病灶；⑥伴肺门、纵隔淋巴结肿大[3]； 另有报道，⑦两肺中下野纹理增粗；⑧胸腔积液。87例中正确诊断率仅36.8%，而误诊率63.2%，主要误诊为细菌性肺炎（70.9%），少数为肺结核、肺癌等。

4.1.1肺念珠菌病（Pulmonary Condidiasis）

肺念珠菌病是由定植在口腔和上呼吸道的念珠菌吸入到下呼吸道和肺泡，引起的急性、亚急性或慢性的感染，可分两型：

①念珠菌支气管炎   阵发性咳嗽、痰多，似白色泡沫塑料状稀痰。病情进展时痰稠如干浆糊状。X线示两肺中、下野纹理增粗。

②念球菌肺炎   多见顽固性咳嗽，咳白色泡沫状痰，可有酵臭味或呈胶冻状，有时咯血。X线显示双下野纹理增多，纤维条索影伴散在大小不等、形状不一的结节状阴影，或融合成大片，由肺门向肺周扩展，亦可形成空洞，病变为多肺叶或双肺，肺尖较少见，亦可伴渗出性胸膜炎。薄层CT常表现为双肺结节状不透明区或实变区。

诊断要求连续3次痰培养有念珠菌生长，或涂片见菌丝。痰培养要求晨起刷牙后用1%双氧水含漱数次，弃去第一口痰，取第二、三口痰立即送检；血清念珠菌特异性IgE抗体测定有助于诊断；通常在感染两周后检测血清沉淀素是一项较敏感的方法，有助于诊断。纤维支气管活检和肺泡灌洗液分离出念珠菌，或涂片见大量真菌的菌丝是诊断的重要依据。

治疗首选氟康唑，重症应用两性霉素B（AmB或AmB脂质体。

4.1.2肺曲霉菌病（Pamonary aspergillosis）  肺曲霉菌病主要由寄生在上呼吸道的烟曲霉引起，有时接触发霉的谷草，接触家禽 、牲畜以及从事酿酒等工作者，可患此病。临床分三种类型：

①侵袭性曲霉病   最常见肺组织破坏严重，其病理多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎、脓肿形成、急性凝固性坏死，坏死性血管炎、血栓及菌栓，也可累及胸腔。临床以干咳、胸痛多见，部分患者可有咯血，广泛病变时可有气急、呼吸困难，如合并中枢系统感染可有相应症状和体征。胸部X线示:以胸膜为基底的多发契形影与空洞。CT早期呈现晕轮征(halo sign)——肺结节(水肿或出血)周围环绕低密度影(缺血)，后期为新月征(crescent sign)。

①治疗首选AmB，严重感染应予最大耐受量（1~1.5mg/kg·d-1），可从小剂量递增，或与伊曲康唑联用；滴液中可加适当的肝素以防止血栓性静脉炎，肾功能障碍者可选用AmB脂质体；氟胞嘧啶（5-FC），伊曲康唑均可选用，此外伏立康唑（Voriconazole）及卡泊芬净（caspofungin）等也有效。

②曲霉肿（aspergillma）   亦称曲霉球，系曲霉在支气管囊肿，支气管扩张，肺脓肿及肺结核空洞的空腔内繁殖、蓄积与纤维蛋白、粘液和细胞碎屑凝聚而成，其不侵犯肺组织，但可发展成侵袭性曲霉病。临床表现有刺激性咳嗽，反复咯血甚至大咯血，痰量不多，痰中难以发现曲霉。胸片可见原有空洞内有一团球影（洞中球）随体位变化而移动。

应防、治威胁生命的大咯血：手术切除；支气管内或脓腔内注入抗真菌药或口服伊曲康唑；大咯血可行支气管动脉栓塞术。

③变应性支气管曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）

对曲霉过敏者吸入大量孢子后，阻塞小支气管，引起短暂的肺不张和喘息发作或肺的反复的游走性侵润。哮喘样发作为其突出表现，畏寒，发热，刺激性咳嗽、棕黄色脓痰，偶带血。痰中见大量嗜酸性粒细胞及曲霉丝，烟曲霉培养阳性；外周血嗜酸细胞增多。典型X光片：单侧或双侧上叶短暂性的实变或不张，或可看“戒指征”（中央气管囊状扩张）和“轨道征”（中央气管壁增厚）

治疗选用抗曲霉有效药物，同时加用糖皮质素，急性ABPA时，泼尼松0.5mg/kg.d-1口服，一周后改为隔日一次，慢性ABPA每日可用7.5mg~10mg；β受体激动剂和吸入糖皮质素可酌情使用。

肺曲霉病的诊断除病史、临床及影象学外，需要：A.进行组织或体液（包括肺泡灌洗液）培养阳性；B.连续两次涂片见菌丝（锐角分枝分隔无色素沉着的菌丝，直径约2~4um）C.肺组织活检表现急性坏死性血管炎，可见分生孢子头或发现草酸盐沉着；其他检查：血清曲霉抗原体测定（敏感性，特异性很高）；体液（血，尿，脑脊髓液及肺泡灌洗液）ELISA法检测半乳甘露聚糖（敏感性100%，特异性84%）；PCR检测血中曲霉DNA也是快速、特异诊断方法。

4.13肺新型隐球菌病  隐球菌多侵犯脑及脑膜，其次是肺。慢性咳嗽是主要症状之一，咳少量粘液性或血丝痰，可有微热、乏力、胸痛等；重症感染可有体症，影象学无特征性变化，临床上不能排出真菌感染时，可作痰液或胸腔积液的新型隐球菌培养，或采用乳胶凝集实验或ELISA法测定循环荚膜抗原。治疗首选AmB。

4.1.4肺毛霉菌病 免疫功能缺陷为易感者。临床及胸片无特征性表现。诊断须反复作痰、胸腔积液检查，必要时肺活检发现大量毛霉菌并需除外其他肺疾患。可用伊曲康唑等治疗。

4.2鼻旁窦真菌病（Paranasal sinus mycosis）

曲霉菌、毛霉菌、念珠菌和孢子菌为常见致病菌。该病的临床表现、病情演变及预后差别较大。曲霉菌感染可分四型：急性侵袭型、慢性坏死型、曲霉球型和变态反应型。早期可有轻度鼻塞或脸部轻度肿胀，在下鼻甲或临近的鼻中隔软骨上可见小的痂皮样病变。如不及时治疗，感染迅速扩散，可侵袭骨组织，破坏鼻、副鼻窦和眼眶结构。病理有坏死或溃疡，鼻涕呈血性粘脓状。如累及大脑则为鼻脑曲霉菌病（IRA，鼻脑综合症）。本病诊断较困难，鼻旁窦MRI见T1信号减弱，T2信号明显减弱是其影像学特征；X线、CT显示鼻腔浑浊、密度增高，侵袭性可见鼻旁窦骨壁破坏；取鼻窦分泌物进行真菌培养，同时早期应用伊曲康唑试验性治疗；慢性侵袭型应早期手术治疗。国内曾报道一例急性髓细胞白血病M2，化疗骨髓抑制后一个月患者发生鼻脑综合症[9]。近年普遍认为对IRA应尽早手术彻底清除病灶（必要时重复切除）并足量AmB治疗[10-11]。

4.3肝脾念珠菌病（Hepatosplenic candiaosis）  慢性播散性念珠菌病（Chronic disseminated candidosis）多表现为肝脾念珠菌病、亦称为念珠菌性肝炎，临床表现为发热，右上腹不适、腹痛、腹泻、呕吐、黄疸、肝肿大或有吞咽困难等。血清碱性磷酸酶升高，半数患者转氨酶和γ—谷胺酸转移酶升高。血培养阳性率低，影像学和病理学有助于诊断。其病变性质为肉芽肿，内核呈中心性坏死（可发现酵母菌和假菌丝），周围环绕一圈炎性细胞，外层纤维化，这样在超声和CT显示出特征性的“晕轮征”和“牛眼征”[12、13]。本病需应用AmB治疗数月（总量约5g）加用5-FC可能更好。

4.4中枢神经系统真菌病

4.4.1隐球菌脑膜炎  新生隐珠菌是最常见的病原真菌，此外念球菌、放线菌、球孢子菌、毛霉菌、曲霉菌等均可引起。隐球菌脑膜炎可以急性或亚急性发病，部分慢性隐匿起病。常见症状：发热、头痛、恶心、呕吐、烦躁不安或精神行为异常等。常有脑膜刺激征和颅内压增高征象。如Ⅱ、Ⅲ、 Ⅶ、Ⅷ脑神经受累则出现视力减退，眼球运动障碍、面瘫或听力下降。脑脊髓液压力显著增高，常高于300mmH2O，脑脊液常规检查类的结核性脑膜炎，蛋白含量增高，细胞数＜0.5×109 /L，以淋巴细胞为主，糖和氯化物减少，CT：以脑室扩张最为常见；MRI最常见为Vichow-Robin区扩大和软脑膜信号增强，但两者诊断价值不大，确诊须反复进行脑髓液离心涂,片检隐球菌或墨汁染色，50%可查到隐球菌。最可靠的诊断方法是乳胶凝集反应检测到隐球菌抗原[14]。

治疗首选AmB联合5-FC，脑脊液中隐球菌转阴时，可用氟康唑维持治疗。原则上不用鞘内住药，以防药物引起脊髓病变，截瘫或多次腰穿致脊膜增后、管腔狭窄。脑压过高者脑室引流和注药[15]。

4.4.2脑曲霉病 多为成人患病，以烟曲霉菌致病最为常见。肺曲霉病传播是常见的感染途径，少数由鼻窦侵入。播散性曲霉病中10%~20% 脑部受累；曲霉菌是骨髓移植患者脑脓肿常见的病原。主要表现为脑膜炎、霉动脉瘤、梗死和曲霉肿等[16]。临床可见精神错乱、迟钝或嗜睡症等。如多发性梗塞可引起灶性神经病学征象。曲霉肿可位于脑室或脑实质内，症状似脑瘤。

4.4.3中枢神经系统念球菌感染  慢性起病，儿童较多见，常有呼吸道和消化道病灶播散而来。表现为脑膜炎，但视盘水肿及颅压增高不明显，1/3患者发病前有鹅口疮史；成人更多见念珠菌脑肿胀。此外本病可并发脑血栓、脑实质结节与坏死。诊断困难，脑脊液无特异性改变，早期不易发现念珠菌，须多次真菌培养；CT和MRI可有阳性表现，颅脑超声有助于脑脓肿的诊断。

4.5真菌败血症

以念珠菌最常见（97.4%），其中白色念珠菌占多（63%），其次为光滑念珠菌、非光滑念珠菌，隐菌球、曲霉菌、毛霉菌及组织胞浆菌也可以引起败血症。在恶性血液病中非白色念珠菌较多见（56%）[17]。遇有①感染中毒症状不明显，但难以解释的病情恶化；②多个部位栓塞、出血或多脏器受损而无其他原因可解释；③多个部位，多个标本检测出同一种真菌；④试用抗真菌治疗有一定的疗效，应考虑本病，如真菌培养阳性，（菌种与其他标本检菌一致），更可确定诊断。念珠菌败血症可选用AmB治疗，不少于14天，伴复杂感染（眼内炎、慢性播散病）则须治疗数周或数月[18]。

5、诊断

5.1直接检查  无菌体液检出真菌成分，有菌部位发现大量的菌丝。此法简便、快速、实用、阳性结果可确诊，由于阳性率低，阴性结果不能排除诊断。

5.2真菌培养  抗真菌治疗前进行体液、痰、胸水、脑脊液、骨髓培养，用沙保培养基，至少培养4周，血培养阳性率10%~33%左右。

5.3组织病理学检查  诊断深部真菌病的金标准。传统法只能确定有无真菌感染，不能确定菌种；近年应用原位杂交技术对可能念珠菌感染病理学检查时，傅里叶变换红外显微光谱，通过对细胞“指纹法”鉴定多种真菌[19]；曲霉菌感染的病理学可见分生孢子头，如见草酸盐沉着有助于诊断[20]。

5.4血清学检查  检测真菌抗原、抗体、特有的细胞壁成分及代谢产物。对于免疫功能低下降者，抗原及代谢产物检测更适用。

5.4.1抗原检测  乳胶凝集试验和ELISA法检测新生隐球菌循环荚膜抗原，是对该菌感染，尤其是隐球菌性脑膜炎的重要诊断依据。

5.4.2抗体检查  可应用补体结合实验、免疫扩散实验、放免试验、乳胶凝集试验及ELISA等方法检测抗体，本法对免疫功能下降的患者易出现假阴性。

    5.4.3真菌胞壁成分及代谢产物检测  ①葡聚糖 （1-7）-β-D-葡聚糖为多种真菌（隐球菌除外）特有的胞壁成分。应用G试验检测，对于早期诊断敏感性高，特异性强，但不能鉴别菌种。②半乳甘聚糖（GM）是曲霉菌胞壁成分，感染的早期GM即释放到血液，其检测敏感性在80%以上。对恶性曲霉菌感染者，ELISA检测GM，敏感性高于PCR和葡聚糖检测。③烯醇化酶   存在真菌细胞中，具有高度保守性。白色念珠菌中含量最多，在深部感染时则大量释放。ELISA和免疫印迹法检测该种酶或其抗体可以诊断深部白色念珠菌病。

5.5分子生物学方法 对组织标本进行PCR扩增真菌的高度保守的特异性DNA片段，其特异性强，敏感性高，可用于早期诊断，有报道对曲霉菌感染敏感性为100%，特异性为84%[21]。其他如改进的PCR技术、分子杂交、基因芯片技术等也用于真菌感染的诊断。

5.6危险指数评分判断深部真菌病[22]  

白血病公式：Z1=－100.5427－0.00401×(X2)－0.01057×(X4)＋0.05622×(X6)＋2.61331×(W1)

淋巴瘤公式:Z2=－6.3247－0.00037×(X2)－0.00883×(X4)＋0.20138×(X6)＋0.145101×(W1)

注:X2－外周血中性粒细胞数;X4－外周血单核细胞数;X6－外周血白细胞＜1.5×109/L持续的天数, W1为平均最高体温.

Z1或Z2＞0时说明并发真菌感染

本法推断真菌感染的正确率为80%~100%,排除真菌感染的正确率为80%.

、

6.1伊曲康唑(Itraconazole)  三唑类①抗真菌谱:曲霉菌、念珠菌属（但光滑念珠菌和热带念珠菌敏感性最低）、隐球菌属和组织胞浆菌属，波伊德假霉样真菌和马尔尼非青霉菌属致病真菌，对镰刀菌、毛霉菌无抑制作用；②适应症：对曲霉菌、念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌属、波伊德假霉样真菌和马尔尼非青霉菌属致病真菌的IFI的确诊、拟诊和经验性治疗，以及曲霉菌和念珠菌感染的预防治疗；③用法与:A预防治疗：5mg/㎏.d-1，一般为2~4周；B：经验治疗、拟诊及确诊后治疗：第1~2天200 mg×2次/d，静脉滴注，第3~14天：200 mg /d，静脉滴注，输入时间≥1h；之后改用口服液，200 mg×2次/d。④注意肝功能的监护。

6.2两性霉素B（Amphotericinb AmB）  多稀类①抗真菌谱广：除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌；②适应症：曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等IFI的确诊、拟诊和经验治疗。③用法与用量：一般0.5mg~1.0mg/㎏.d-1 ,必要时1.5mg/kg.d-1,静脉输注。④严密注意其肾毒性及监测血钾；注意输液中的不良反应。

6.3两性霉素B脂质体（Amphotericin B Liposome,脂质体AmB） 采用质脂体技术制备，目前有三种制剂：ABLC(Abelcet)，ABCD（Amphotec）和L-AmB（Ambisome）。①抗真菌谱同AmB;②适应症：IFI的经验性及确诊治疗；严重的肾功能损害（血清肌酐＞221umal/L）及不能耐受AmB或AmB治疗无反应的IFI（AmB总量＞500mg）患者；③用法与用量：起始剂量1mg/kg.d-1，经验治疗推荐剂量3mg/kg.d-1，确诊治疗3～5mg/kg.d-1，静脉脉输注不应少于1h；④注意监测肾功。

6.4氟康唑（Fluconazole）  三唑类①抗真菌谱：念珠菌属（主要是白色念珠菌，对光滑念珠菌活性低，对克柔念珠菌无活性）、新生隐球菌；对曲霉菌无效；②适应症：非粒细胞减少的深部念珠菌病；艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎；侵袭性念珠菌病的预防；③用法与用量：A、预防性治疗：50～400mg/d，疗程不宜超过2～4周；B侵袭性念珠菌病：200～400mg/d，治疗5天后如仍不能退热或其他症状也不缓解，应改用伊曲康唑等其他药物；④最常见胃肠道反应，亦需监测肝功能。

6.5卡泊芬净（Caspofungin acetate）  棘白菌素类①抗真菌谱：多种致病性曲霉菌如念珠菌属；对新生隐球菌、镰刀霉菌属、毛霉菌等无活性；②适应症：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌病；③用法与用量：首日70 mg/d，然后50mg/d，输注时间≥1h；④严重肝功能受损者禁用。

6.6伏立康唑（Voriconazole）  三唑类①抗真菌谱；念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌属、镰刀菌属和荚膜组织胞浆菌等，对接合菌无活性；②适应症：严重的真菌感染，急性侵袭性曲霉菌病，对氟康唑耐药的念珠菌感染及镰刀霉菌感染；③用法与用量：负荷剂量：静脉给予6mg/kg，q12h，连用2次，每次输注应＞2h，输注浓度应低于5g/L；维持剂量：4mg/kg q12h；口服负荷剂量400mg/次，q12h，2次；维持剂量200mg/次，每日二次；④30%以上患者用药后可出现短暂视觉障碍；中、重度肾功不全者应口服用药。最常见的停药原因是肝功能改变、皮疹和视觉障碍。

6.7氟胞嘧啶（5—氟胞嘧啶，Flucytosine,5-FC）  ①抗真菌谱：对隐球菌属、念珠菌属有较高抗菌活性；对芽生菌属、分枝芽胞菌属、某些着色真菌属、曲霉菌属也有抗菌活性。②适应症：主要治疗由隐球菌属、念珠菌属及其他敏感真菌所致的全身、尿路或胃肠道感染，单药应用易产生耐药，常与AmB联用治疗严重感染。③用法与用量：口服与静滴剂量均为100~150mg/㎏.d-1,体重≥50㎏的儿童按成人剂量,不足50㎏的儿童按1.5~4.5g/m2 计算。口服分4次,静滴时分2~3次；与AmB联用时可酌情减量；④肾功能损害应减量应用。

6.8目前在临床试验中的抗真菌药

6.8.1posaconazole  伊曲康唑的衍生物口服液，对多数酵母菌如念珠菌属、新型隐球菌和双型真菌有极好的活性，对丝状真菌如曲霉菌属、足放线菌属和接合菌属有广泛的活性，对镰刀菌属有一定的作用。

6.8.2Ravuconazole  口服剂，结构似氟康唑，对念珠子菌属、新型隐球菌、曲菌属和皮肤癣菌有显著疗效。

7、深部真菌病的预防和治疗

7.1预防性治疗  主要适用于高度易感人群：①免疫功能低下或同时应用大量糖皮质素患者；②接受高强度免疫抑制治疗的造血干细胞移植患者；③恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤化疗出现粒细胞缺乏或伴有淋巴细胞减少患者；④长期反复应用广谱抗菌素患者。

预防治疗一般2～4周，粒细胞缺乏者至少持续至粒细胞≥1×109/L。

药物宜选择抗真菌谱较广，副反应较少的，如伊曲康唑、氟康唑的口服或静脉注射剂。

7.2经验性治疗 适用于①广谱抗生素治疗＞5天（5～7天）发热不退或初治有效，3～7天后再发热者；②粒细胞缺乏未给予预防性口服抗真菌药物；③临床高度怀疑真菌感染的存在。

经验性治疗：具有①减少广谱抗生素引起的真菌过度繁殖；②治疗局限的亚临床期真菌感染，防止病灶扩散的作用。

经验性治疗  伊曲康唑抗真菌谱较广，毒副反应较少，且近年感染机率有上升趋势的曲霉菌对其敏感，应为首选药物。国内推荐一线药物为伊曲康唑、AmB、氟康唑；二级药物：伏立康唑、卡泊芬净[23]。

经验治疗中如发热不退，应检查是否存在非真菌感染（细菌、病毒或双重感染）或对治疗药物不敏感的真菌感染。

7.3确诊后治疗  药物选择及剂量方法，是前述侵袭性真菌病各诊及抗真菌药物的应用。

参考文献

1、卡锦国，董戴玉整理。发热伴肺部肿块影（临床病理讨论）。中华血液学杂志，2001，22：47～48。

2、Bodey GP,Bueltmann B, Duguid W，et al. Fungal infections in cancer patients: an international autipsy survey. Eur J Clin Microbiol Infec Dis ,1992，11：99—109。

3、罗百灵，戴文鑫，胡成平，等。肺部真菌感染87例临床分析。中国感染与化疗杂志，2006，6：306～308。

4、Nucci M,Spetor N ,Bueno AP, et al. Risk factors and attributable mortality associated with superinfection in neutropenic patients with cancer. CLin Infec Dis ,1997,25:572-579.

5、Marr KA ,Carter RA ,Boeckh M, et al. Invasive aspergilosis in allogeneic stem cell transplant recipients :changes in epidmiology and risk factors. Blood ,2002,100:4358～4366.

6、Chubadi A, Miura I, Ohshima A ,et al. Risk factors for hepatosplenic abscesses in patients with acute Leukemia recewing empiric azole treatmant .Am J Med Sci, 1994,308:309～312.

7、Pagano L , Mele L ,Fianchi L ,et al. Chronic disseminated candidasis in patients with hematologic malignancies. Clinical features and outcome of 29 episodes. Haematologica, 2002, 87:535～541.

8、Barosi G, Ambrosetti A,Cebtra A ,et al. Splenectomy and risk of blost transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia.Blood ,1998,91:3630～3636.

9、俞志勇，陈虎，江岷等，化疗后骨髓抑制期发生鼻脑曲霉菌病——一例报告附文献复习。中华血液学杂志，2001，22：366～369。

10、Garcia A ,Mazuecos A ,Clavo A ,et al. Isolated cerebral aspergillosis without a portal of entry——complete recovery after liposomal amphotericin B and surgical treatment. Nephrol Dial Transplant, 1998,13:2385～2387.

11、Schmidt JM ,Poublon RM. Rhinocerebral mycosis in immunocompromised patients. A case report and review of the literature. Rhinol, 1988, 36:90～93.

12、Cortes JA, Cuervo SI ,Hernandez LF, et al. The “bull s eye ”pattern in hepatic tomogrovphy. Biomedica, 2004,24:7～12.

13.Thaler M, Pastakia B ,shauker TH, at al. Hepatic candidiasis in cancer patients :the evolving picture of the syndrom. Ann Intern Med, 1988,108:88－93.

14.Hung JJ, Ou LS,Lee WI,et al. Central nervous system infections in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol, 2005, 32:40~43.

15.康晓文，阮长耿。恶性血液病患者系统性真菌感染的诊断与治疗。国外输血与血液学分册，2004，27：265~268.

16.Figueiredo EG，Fonnff E，Gomes M，et al.Tumoral form of aspergillosis in central nervous system (cerebral aspergilloma):case report. Sao Paulo Med J,2003,121:251-253.

17.Arendrup MC, Fuursted K, Gahrn-Hansen B,et al.Seminational surveillance of fungemia in Denmark:notably high rates of fungemia and numbers of isolates with reduced ,azole susceptibility.J Clin Microbio 2005 ,43:4434~4440.

18.Rex Jh,Walsh TJ,Sobel JD,et al.Practice guidelines for the treatment of candidiasis.Clin Infect Dis,2000,30:662~678.

19.Essendoubi M, Toubas D,Bouzaggou M,et al. Rapid identification of candida species by FI~IR microspectroscopy. .Biochim Biophys Acta, 2005,1724:239~247.

20.Pabuccuoglu U,Aspects of oxalosis associated with aspergillosis in pathlolgy specimens. Pathol Res Pract, 2005, 201:363~368.

21.Hebart H,Loeffler J,Meisner C,et al. Early detection of aspergillus infection after allogeneic stem cell transplantation by polymerase chain reation screening, J Infect Dis , 2000, 181:1713~1719.

22.王宇明，顾长海主编. 感染病学新进展。北京：人民出版社，2001，1542。

23.中华内科杂志编委会。血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）。中华内科杂志，2005，44：554~556。

                                 （2006年4月3日 修稿）