十年过去了，基因图谱产生的新疗法却如此之少

十年前，比尔·克林顿（Bill Clinton）总统宣布人类基因组的第一份草图完成。现在十年过去了，医学领域还没有看到任何当时许诺的较大的好处。

对生物学家而言，基因组已产生了一个接一个的有深刻见解的惊奇发现。但是，耗资30亿美元的人类基因组计划（Human Genome Project）的首要目标——找到像癌症和阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，即老年性痴呆）这些常见病的基因根源，然后研制出治疗方法——大部分仍是令人困惑的。的确，经过10年的努力，在探明从何处寻找常见病的基因根源方面，遗传学家现在几乎是从头再来。

迄今为止，基因组在医学领域有限应用的一个标志是近来的心脏病的基因预测检验。位于波士顿的布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的尼娜·P·潘德（Nina P. Paynter）领导的一个医学团队收集了101个遗传变异体，这些变异体在多种基因组扫描研究中按照统计学的意义与心脏病联系起来。但是，变异体证明对在19,000个已患心脏病长达12年的妇女中预测心脏病没有价值。

潘德博士今年2月在美国医学会杂志（Journal of the American Medical Association）上报道，采取考察家族史的老方法仍是一个较好的指导原则。

不过，在2000年6月26日宣布人类基因组第一份草图完成的时候，克林顿先生说它将“对大部分人类疾病（即使不是全部）的诊断、预防和治疗产生彻底性变革”。

在一个新闻发布会上，时任美国国立卫生研究院基因组研究机构主管的弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）说，疾病的基因诊断将在10年内完成，基因治疗将可能在15年后开始铺开。

“更长远地看，或许在又一个15或20年内，”柯林斯补充说，“你将看到治疗医学的彻底转变。”

制药界已花费了数十亿美元以获得基因组的秘密，并正开始把基因组指导开发的几种新药投向市场。尽管制药公司继续向基因组研究倾注大量的资金，但是目前已清楚地表明大多数疾病的遗传学比预期的更复杂，在新疗法可能改变医学之前，将要经历更长的时间。

纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的主任哈罗德·瓦穆斯（Harold Varmus）说：“基因组学是做科学的一种方式，而不是做医学的方式。”瓦穆斯今年7月将就任美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）所长。

过去的十年里，在人类基因组中发现了一大批可致病的基因突变。不过，这些发现只能解释患病风险中的一小部分。并且一些科学家开始担心，很多跟疾病联系起来的遗传变异体可能是统计的假象。

人类基因组计划开始于1989年，目标是对人类的遗传指令系统中全部30亿个化学单元（碱基对）进行测序或识别，找到疾病的基因根源，然后开发出疗法。基因组序列拿到后，下一步就是鉴定使患常见病（如癌症和糖尿病）风险增大的遗传变异体。

当时认为测序病人的整个基因组实在太昂贵了。因此，国立卫生研究院想到了一个聪明的捷径，即仅仅看基因组上的一些位点——在这些位点上，很多人都有一个变异的DNA单元。但是，那个捷径似乎不太成功。

上述捷径依据的理论是，因为多数疾病是常见病，所以太多的人都将是能导致患病的遗传变异体。该理论认为，在儿童长大之前，自然选择使人类基因组不会产生损害健康的变异体，但是它无法解释这类变异体——生命中后来的打击又让这些变异体变得很常见。2002年，国立卫生研究院启动了一个1.38亿美元的项目——人类基因组单体型图计划（HapMap），该计划将为欧洲人、东亚人和非洲人的基因组中的常见变异体进行编目。

目录拿到后，第二阶段就是看，是否任何变异体在患某种疾病的病人中比在健康人群中更常见。这些研究需要大量的患者，每位患者要花费几百万美元。到2009年，完成了大约400个人的单体型图。目前的结果是，数百个常见的遗传变异体已经与多种疾病在统计学上联系起来。

但是，这些常见的变异体证明只能解释遗传风险的一部分。现在似乎更可能的是，每种常见病主要是由大量的稀有变异引起的，这些变异体太稀少而没有被HapMap编入目录。

HapMap和全基因组关联研究（genome-wide association study）的支持者说，这些方法是有意义的，因为寻找稀有变异体眼下正变得异常便宜；另外，很多常见变异体确实在疾病中起到了作用。

位于马萨诸塞州剑桥市的博大研究院（the Broad Institute）的主任埃里克·S·兰德尔（Eric S. Lander）说，在这一点上，基因组中大约850个位点（大多数位点在基因附近）都已经跟常见病牵扯到一起。兰德尔还是人类基因组单体型图计划的一位领导人，“因此，我强烈地感到，这个假设已证明是正确的。”他说。

但是，跟疾病联系在一起的大多数位点都不在基因里（基因就是告诉细胞制造蛋白质的DNA片段），并且这些位点没有已知的生物学功能，这让一些遗传学家怀疑这些关联性是假的。

华盛顿大学（西雅图）的遗传学家乔恩·麦克莱伦（Jon McClellan）和玛丽-克莱尔·金（Mary-Claire King）在发表于今年4月16日的《细胞》（Cell）上的论文中写道，许多位点可能“起源于特殊的因素——不是与疾病风险真正关联的因素”。在遗传学家中，把稀有变异体看作是引起常见疾病的主要原因，这一新的转换是“人类遗传学中一次重要的思考模式转移”，他们写道。

找到稀有遗传变异体的唯一方法是对人的整个基因组进行测序，或至少是全部的基因编码区。这个方法现在正变得可行，因为测序费用已大幅下跌：2003年完成第一个人类基因组精细图耗资约5亿美元，而预计明年只需花费5千到1万美元。

但是，尽管基因组的这十年对医学做出的贡献很少，但基础科学的面貌发生了很大变化。基因组研究改变了生物学，产生了一连串令人惊奇的成果，且稳定增长。第一个就是发现跟那些低等动物（如实验室用的线虫和果蝇）相比，人的基因的数量少得令人惊讶。小得仅能勉强看见的线虫需要20,000个基因来制造蛋白质和细胞的各种部件，而在进化水平上明显高得多的人类，似乎只有21,000个编码蛋白质的基因。

随着研究慢慢深入，对此的解释是人和其它动物有几乎相同的一套编码蛋白质的基因，但是人的这套基因受到更加复杂方式的调控，通过精确使用DNA的同伴分子——RNA。

如果没有可用的人类基因组序列的数据，那么上述研究中仅有很少的一点（如果有的话）能被完成。现在，每个基因和控制元件都可以被绘制到它在基因组上的正确位置，这能使系统的所有部件彼此建立联系。

兰德尔博士说：“有这样一个共同的、人能把所有的信息都放在其上的脚手架（此指人类基因组序列的数据——译者注），显著加速了进步。”

基因组序列还激发了许多强大的新技术来探究基因组的秘密。其中一个就是芯片测序，这项技术使研究人员能了解神秘的、必不可少的染色质，以及复杂的蛋白质机器，这些机器既能包装基因组的DNA，又能进行控制。

从人类基因组单体型图计划（HapMap）获得的数据，也使群体遗传学家重建了自大约5万年前人类从非洲扩散开来的人类群体历史。他们能精确找到哪些基因具有近代自然选择的指纹，哪个基因揭示了不同大洲的人类群体不得不适应的特别的挑战。

随着更多的人的完整基因组被破译，遗传病的根源或许最终被揭示。不过那时候，我们也无法保证新疗法将随之诞生。如果每种常见病是由许多稀有遗传变异体引起的，那么它可能对药物是不敏感的。