在广大申请者的热切期盼和焦急等待中，2019年国家自然科学基金评审结果终于在 8月16日尘埃落定。评审结果的出炉，和往年一样，自然是几家欢喜几家愁。

   今年的评审结果和本人直接关系不大，因为本人没报，今后也准备挂靴了。本人曾中标7项国家自然科学基金面上项目（其中包括1项中俄国际合作项目）。2017年和2018年我连续申报，均铩羽而归。

  2017年

（1）项目名称：钙敏感受体调控ATP流在糖尿病心肌病发生中的作用和机制

（2）中文摘要：糖尿病性心肌病（DCM）是糖尿病的主要并发症和致死原因，确切机制尚未阐明，缺少有效治疗方法。钙敏感受体（CaSR）是G 蛋白耦联受体。我们首次发现心肌存在CaSR表达，并证实其参与心肌缺血-再灌注损伤、细胞凋亡、心肌肥大、动脉粥样硬化、肺动脉高压、内质网应激的发生。DCM和CaSR的关系未见报道。最近，我们发现DCM大鼠CaSR表达下调与钙稳态失衡和病情进展密切相关。根据预实验结果，我们推测：糖尿病心肌细胞CaSR表达降低，可活化钙调蛋白-泛素蛋白酶系统，后者水解线粒体融合蛋白和缝隙连接蛋白，使ATP产生减少和渗漏增加，引起心肌收缩和舒张功能障碍和心肌重构，最终导致心力衰竭。为验证上述假说，本课题将采用2型糖尿病转基因模型 — 瘦素受体敲除小鼠（db/db小鼠）和高糖高脂处理心肌细胞作为研究对象，使用各种分子生物学手段，揭示CaSR在DCM发生中的关键作用，为其有效防治提供理论依据和新靶点。

（3）反馈回来的同行评议意见如下（综合）：

<1> 糖尿病心肌病的ATP流失衡假说，为DCM的防治提供新思路。具有科学价值和实际意义。该项目科学假说明确，具有创新性。该项目研究内容详细，但有些研究内容并未未在申请者的研究现状中作出一定的说明，比如与自噬的关系。该项目采用了较多先进技术，具有一定的可行性。但申请者采用乳鼠的原代心肌细胞配合在体实验db/db小鼠实验欠缺一定的说服力。申请人具有良好的研究基础和研究背景，课题组成员只有高级职称人员和学生组成是否不太合理。
       <2> 申请项目的预期将对阐明CaSR对DCM心肌细胞ATP流的影响及其在糖尿病心肌病中的作用具有科学价值和意义。科学问题或假说明确，有一定创新性。研究内容、研究方案及所采用的技术路线可以验证所提出的科学问题或假说，方法的逻辑性、可行性较好。申请人具有较好的研究能力，具备完成该项目的研究条件。
       <3> 具有一定的临床科研价值和意义。假说机制尚明确，具有一定的创新性和科学意义。研究内容、研究方法和技术路线逻辑上尚严密，可行度尚可。建议增加临床DCM患者血液样本的检测。
       专家评审组意见：经评审组审议、投票，赞成票未过半数，建议不予资助。

2018年

（1）项目名称：钙敏感受体和多胺稳态在心血管疾病中的作用和相关机制

（2）中文摘要：心肌纤维化是慢性心衰重要机制。糖尿病性心肌病(DCM)病人常因心肌舒张和收缩障碍死亡，机制未明。钙敏感受体(CaSR)是G蛋白耦联受体。我们前期研究证实CaSR参与心肌缺血再灌注损伤、动脉硬化和心肌肥大；最近发现DCM大鼠心肌细胞CaSR表达降低，激活gp78-泛素酶系统，水解线粒体和缝隙连接蛋白，使ATP产生减少和漏出增加。CaSR和DCM心肌纤维化的关系未见报道。预实验发现：DCM大鼠心肌成纤维细胞ATP受体P2Y2、CaSR及胶原升高，P53降低。我们推测：泄漏的ATP激活成纤维细胞P2Y2受体，活化MDM2/MDM4，水解P53，降低MuRF1转录，活化PPaRα，上调CaSR，激活胶原分泌，促进心肌纤维化。为验证该假说，本课题拟以DCM大鼠和高糖心肌成纤维细胞为对象，使用各种分子生物学技术，揭示P2Y2-P53-CaSR轴在DCM中的关键作用，为其防治提供新思路和新靶点。

（3）基金委反馈同行评议意见：

徐长庆女士/先生：
您好，您申请的科学基金项目，已经科学部初审、通讯评审和专家评审组评审。由于科学基金实行竞争机制、择优支持，在有限的经费条件下，资助项目只能优中选优；或者因项目本身原因，在某些方面尚有不足；今年未能给予资助。为了使科学基金评审工作更加客观、公正、透明，我们把同行评议意见全文反馈，该意见仅供您参考。

<1>
一、简述申请项目的主要研究内容和申请者提出的科学问题或假说
研究内容：通过大鼠在体研究以及心肌细胞-成纤维细胞共培养，研究科学假说的信号转导通路和相应蛋白表达，以及对心肌成纤维细胞胶原分泌的影响。揭示P2Y2对CaSR的影响在糖尿病性心肌病中发生中的关键作用及分子机制。
科学假说：高糖引起心肌细胞受损泄露ATP，通过心肌成纤维细胞膜上的P2Y2受体激活MDM2-MDM4，下调P53，抑制E3泛素连接酶MuRF1的启动，异常化PPaRalpha，上调CaSR的表达，通过钙依赖胞吐作用，促进心肌成纤维细胞分泌胶原。
二、具体意见
（一） 申请项目的预期结果及其科学价值和意义
预期结果：研究目的可以达到。

有比较重要的科学价值，为糖尿病性心肌病的有效靶向防治提供理论和实验依据。
（二） 科学问题或假说是否明确，是否具有创新性
假说描述明确细致。有较高创新性。
（三） 研究内容、研究方案及所采用的技术路线
内容、研究方案和技术路线可以验证科学假说，逻辑性较好，可行。
（四） 申请人的研究能力和研究条件：申请人有能力完成，条件具备。
（五） 其它意见或修改建议：无
<2>
一、简述申请项目的主要研究内容和申请者提出的科学问题或假说
高糖损伤心肌细胞导致ATP的泄漏，通过成纤维细胞膜上的P2Y2受体激活MDM2-MDM4，负性调控P53，上调CaSR的表达，通过Ca2+依赖的胞吐作用促进心肌成纤维细胞分泌胶原。
二、具体意见
（一） 申请项目的预期结果及其科学价值和意义
本课题从糖尿病心肌细胞泄漏ATP入手，揭示漏出ATP激活心肌成纤维细胞P2Y2受体，通过活化P2Y2-MDM2-MDM4/P53-MuRF1-PPaR α轴，上调CaSR表达，引起细胞内钙增加，导致成纤维细胞过度分泌胶原，促进DCM心肌重构和心功能不全。进而为DCM的精准诊断和防治提供理论依据。具有科学价值和临床意义。
（二） 科学问题或假说是否明确，是否具有创新性
科学设想论理充分，论述合理，层次逐步深入，具有一定创新性
（三） 研究内容、研究方案及所采用的技术路线
研究内容丰富，研究方案详尽，实验设计合理，技术路线全面。但STZ腹腔注射建立糖尿病鼠模型方法较陈旧，且为1型糖尿病模型，与临床多见的2型糖尿病不符合。
（四） 申请人的研究能力和研究条件
项目申请者曾主持多项国自然，并发表多篇高质量的SCI文章，有较好科研能力和条件，具备完成该项目的研究条件
（五） 其它意见或修改建议：建议采用db糖尿病鼠模型
<3>
一、简述申请项目的主要研究内容和申请者提出的科学问题或假说
心肌纤维化在糖尿病心肌病中具有重要的科学意义。申请人希望研究钙敏感受体CaSR参与心肌纤维化的分子机制，通过ATP激活成纤维细胞P2Y2受体，活化MDM2/MDM4，水解p53，活化PPARα通路，上调CaSR，激活胶原分泌，促进心肌纤维化重塑。
二、具体意见
（一） 申请项目的预期结果及其科学价值和意义
该研究有一定的科学价值和意义，该研究有一定的预期结果。
（二） 科学问题或假说是否明确，是否具有创新性
科学问题和假说相对明确，有一定创新性。
（三） 研究内容、研究方案及所采用的技术路线
研究内容相对丰富。研究方案和采用技术路线能够相对验证所提出的科学问题和假说。方法具有一定逻辑性。有一定的可行性。
（四） 申请人的研究能力和研究条件
申请人有一定的研究能力，所在的平台也能提供一些技术支持，与课题直接相关的工作基础丰富。
（五） 其它意见或修改建议
专家评审组意见：经学科评审组专家审议，建议不予资助！

 从上述介绍的情况来看，同行专家的通讯评审对这两项课题的立题依据、创新性、技术路线和研究基础等都是予以肯定（或基本肯定），似乎对第二项的评价更高一些。结果，第一项还上了二审（会评），第二项则被学科评审组就地拿下。分析这种结局的原因之一，就是本人的年纪太大了，前一项申报时72岁，后一项73岁。

 2017年面上项目资助情况(按申请者年龄统计)

从上表不难看出，获得面上项目资助的申请人年龄多为31-55岁，其中36-40岁是获得资助的黄金年龄段，56岁以后，申请人获得资助的比例逐年降低，超过66岁后几乎没有可能。我获得的最后一项（第7项）国自然项目时值68岁，看来已经十分幸运了。

   对于这两次申请不予资助的决定，本人的态度是：一理解，二支持，希望应该留给年轻人。同时，做出“就此挂靴，不再申请”的决定。

   人总要有点事干，这样生活才有意义。既然自己不能以主持人身份申请课题了，那么当好参谋，做好铺路石，也是件令人惬意的事。所以，2018年以来，除了少许教学任务和研究生培养工作外，主要干了2件事：（1）将本人多年来在科学网发表30余篇有关国家自然科学基金申请方面的博文，经过整理、加工和补充，出版了一本专著“国家自然科学基金申请 指导与技巧”（清华大学出版社）。（2）应邀到昆明医科大学、西南科技大学、牡丹江医学院、中科院苏州医工所、齐齐哈尔医学院、桂林医学院、惠州学院、大连医大二院、长治医学院附属和平医院、枣庄学院、深圳市第二医院、深圳市中医院等10多个单位进行基金辅导讲座。

       8月16日当天，收到了深圳市第二医院给我发来如下信息：

   接下来，又在哈医大基础学院微信群看到我的两位学生中标了国基金面上项目。

   张伟华教授是我第一个博士研究生，这是她获得的第5项国家自然科学基金项目。

   18日清晨，天津农学院周学永教授用QQ向我报喜：

   听到这些喜讯，比自己中标还高兴！于是，一首小诗浮现脑海：

前脚刚歇后脚忙，西方不亮东方亮，

他人中标同样喜，中华雄起傲四洋。