抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识

  核苷（酸）类似物（ NAs）是当前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要药物， NAs具有迅速抑制HBV复制和安全性良好的特点，但随着NAs的应用推广， NAs相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加，这些不良反应的总体发生率并不高，但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理，抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家委员会结合最新的循证医学证据形成本共识。

   核苷（酸）类似物[nucleos(t)ide analogues， NAs]是当前慢性乙型肝炎（ chronic hepatitis B， CHB）抗病毒治疗的主要药物。目前用于CHB患者抗病毒治疗的NAs包括恩替卡韦（ entecavir， ETV）、替诺福韦酯（ tenofovir disoproxilfumarate， TDF）、拉米夫定（ lamivudine， LAM）、阿德福韦酯（ adefovir dipivoxil， ADV）、替比夫定（ telbivudine，L d T ） 等。 克 里 夫 定 （ c l e v u d i n e ， C LV ） 和 恩 曲 他 滨（ emtricitabine， FTC）在部分国家和地区被批准使用]。 NAs具有迅速抑制HBV复制、口服方便和安全性良好等特点，但随着NAs的广泛应用，其相关的肾脏、骨骼、肌肉及神经系统等不良反应的报道逐渐增加；虽然这些不良反应的总体发生率并不高，但如不及时发现与处理，有可能引起较为严重的临床后果。为优化NAs相关不良反应的临床管理，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》编辑部与《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部邀请国内相关专家，对抗乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus， HBV） NAs不良反应相关数据进行汇总讨论，形成《抗乙型肝炎病毒核苷（酸）类似物不良反应管理专家共识》，供临床医生参考。

   推荐意见1：应用NAs治疗的CHB患者，尤其是应用ADV或TDF治疗患者应在初始治疗时评价患者肾脏功能及肾功能损伤的高危因素。对于存在基础肾脏疾病与肾功能损伤高危因素（如糖尿病等）的患者应慎重选择ADV或TDF抗病毒治疗（ B2）。在NAs，尤其是ADV或TDF治疗过程中应定期检测血磷、血钙、尿微量白蛋白、 β2微球蛋白、肾功能与尿常规等指标（ A1）； TDF治疗患者如需同时应用其他致肾功能损伤药物，应加强肾功能监测（ C2）。应用ADV或TDF治疗出现明确肾功能损伤或原有肾脏疾病加重的患者应考虑换用ETV等抗病毒治疗（ A1）；如因病情需要仍需继续应用TDF治疗，应根据患者肌酐清除率酌情减量（表3）（ C1）；建议低磷血症患者酌情补充磷酸盐制剂，为避免补磷加重低血钙应同时补充维生素D 5000 U/d，或1， 25-二羟基维生素D3 0.25～0.5 μg/d（ C2）。

   推荐意见2：应用ADV或TDF治疗患者应警惕出现骨质疏松和骨软化症的风险，应注意血磷、血钙、碱性磷酸酶监测；对于存在慢性肾脏病、绝经期女性等骨质疏松高危人群建议定期进行骨密度检测。一旦患者出现骨痛等相关表现，应系统评价病情后酌情换用ETV等其他NAs治疗（ A1），并适当补充磷酸盐制剂与维生素D3制剂（ C2）。

   推荐意见3：应用NAs治疗，尤其是LdT治疗患者在初始抗病毒治疗前应进行CK监测，在治疗过程中应注意CK与肌痛和肌无力等情况监测（ A1）。对于初始抗病毒治疗时合并肌肉疾病的患者应谨慎选择LdT抗病毒治疗（ B1）；出现CK升高患者应首先排除运动、合并应用他汀类等药物以及合并原发性肌病等因素对CK的影响（ B1）；对于CK持续升高或伴有持续肌无力和肌痛等症状患者，建议调整抗病毒药物并酌情至相关科室就诊（ C2）。

   推荐意见4：应避免使用LdT与IFN制剂的联合治疗方案进行抗HBV治疗（ A1）。 LdT与LAM治疗期间出现肌肉酸痛和肢端感觉障碍等周围神经病表现时应完善肌电图等检查，酌情建议患者至相关专科就诊，如不能排除LdT或LAM与患者周围神经病的相关性，应考虑停用LdT或LAM抗病毒治疗而改为ETV、 TDF等抗病毒治疗（ C2）。

   推荐意见5： MELD评分＞ 20分的终末期肝病患者应用ETV、 LdT或NAs联合治疗时应加强血乳酸水平监测（ A1）。考虑NAs相关乳酸酸中毒患者应首先停用可疑的NAs，并适当水化、纠酸及必要时行血液净化治疗（ C2）。