JCI——研究揭示左旋多巴诱导帕金森病异动症的环路和分子机制    

  帕金森病（PD）的主要症状之一是运动过缓，而使用左旋多巴治疗之后，尽管运动症状会改善，但会出现异动症。异动症的发生可能跟纹状体环路的过度激活相关。在基底节，存在直接通路和间接通路协同参与运动的调控：直接通路被认为促进运动的发生，而间接通路被认为抑制运动的产生。如果基底节的直接通路和间接通路都跟异动症相关，那么该如何证明呢？一种方法就是采用另一种激活直接pathway和间接pathway的方法，然后观察是否能够在PD小鼠中诱导出来异动症。

   在最新的一项发表于JCI研究中，研究人员采用了药理遗传学的方法激活了直接通路和间接通路，发现激活直接通路能够增强左旋多巴的治疗效果，而激活间接通路则减弱左旋多巴干预效果；此外，通过直接激活直接通路能够增加异动症的发生，而联合D2受体激动剂则可以完全模拟左旋多巴诱导的异动症。因此，这项研究揭示了左旋多巴诱导PD异动症的机制。

1. 使用hM3Dq来激活直接通路和间接通路神经元；

2. 在正常对照小鼠中，激活直接通路促进小鼠运动和向对侧旋转，激活间接通路抑制小鼠运动和向同侧旋转；

3. 在6-OH多巴构建的PD小鼠模型中，激活直接通路改善小鼠运动症状但会增加向对侧旋转的频率，激活间接通路进一步抑制小鼠运动功能，但增加了向同侧旋转的频率；

4. 激活直接通路能够增强左旋多巴的治疗效果，而激活间接通路则减弱左旋多巴干预效果；

5. 在在6-OH多巴构建的PD小鼠模型中，激活直接通路增加异动症的发生，激活间接通路抑制异动症的发生；

6. 采用新的受体亚型rM3Ds的DREADD技术激活直接通路更能够诱发PD小鼠模型发生异动症；

7. 联合rM3Ds和D2受体激动剂可以完全模拟PD小鼠模型异动症的表型；

8. 异动症的诱导可能与激活ERK和PKA信号通路（rM3Ds下游信号通路）相关；

总结

   这项研究揭示了PD异动症的发生机制，为开发异动症的治疗药物提供了很好的启示。