血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识

前言

   从 2007 版《血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识》颁布到今天，不断有临床研究证实血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不仅仅是单纯的降压药，更重要的是能够改善冠心病患者的预后。荟萃分析也显示，ACEI 能显著降低冠心病患者的死亡率和再发心血管事件的风险，是冠心病预防和治疗的重要药物之一。新近发表的 SYNTAX研究 5 年随访结果表明：行冠状动脉血运重建治疗的冠心病患者，接受优化药物治疗（至少一种抗血小板药 + 他汀 +β 受体阻滞剂 +ACEI）可显著降低不良心血管事件的发生，改善临床预后 。国际上多个指南均推荐将 ACEI 用于无禁忌证的急性冠状动脉综合征（ACS）患者、稳定型冠心病患者以及合并高血压、糖尿病、慢性肾病等疾病的冠心病患者。2015 年ACC/AHA/ASH 发表联合声明：对于合并有冠心病（包括稳定性心绞痛、ACS、心力衰竭）的高血压患者，ACEI 作为一线首选药物。

   虽然 ACEI 在冠心病的防治中有重要的地位，但在我国临床实践中应用仍远远不够。2014 年发表在 Lancet 的 CHINA PEACE 研究显示，2011 年我国 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者 ACEI 的平均使用率为 66.2%，10 年来并无显著升高。非 ST 段抬高型急性冠状脉综合征（NSTE-ACS）患者 2 年 ACEI使用率不足 1/3。在应该服用 ACEI 进行二级预防的冠心病患者中，ACEI 的使用率仅为 45.8%，且随着时间的延长而显著降低。可见我国临床实践与指南之间仍存在不小的差距。

   本共识的编写目的，在于将 ACEI 用于冠心病防治的理念以及在不同临床情况下应用的证据和使用方法等进行归纳整理，供临床医师决策时参考，以进一步改善我国广大临床工作者临床应用 ACEI 的状况，使患者得到更好的治疗。本共识强调：冠心病患者应用 ACEI 应遵循 3R 原则，即：Right time（早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI 均应使用）；Right drug（选择安全、依从性好的 ACEI 药物）。

常用 ACEI 的药理学特性见表 1

ACEI 的作用机制及药理学特

   ACEI 通过阻断 RAAS 和激肽释放酶 - 激肽系统（KKS）来发挥作用。

● ACEI 能竞争性地阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低循环和局部的血管紧张素Ⅱ水平，抑制其产生的氧化、炎性细胞黏附和纤维
化等病理生理效应。
● ACEI 可抑制缓激肽的降解，增加一氧化氮和前列腺素（前列环素和前列腺素 E2）的释放，从而舒张动脉血管。
● ACEI 还能阻断血管紧张素 -（1-7）的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素 -（1-7）受体，进一步起到扩张血管及抗增生作用。

ACEI 在冠心病患者中的合理应用

急性冠状动脉综合征

● STEMI 发病 24 h 内，在无禁忌证的情况下，建议早期应用 ACEI。
● 除非不能耐受，所有 NSTE-ACS 患者均应接受 ACEI 治疗。
临床应用注意点：（1）早期：AMI 早期口服 ACEI 可降低死亡率，ACEI 应在发病 24 h 内开始应用。（2）长期：所有 AMI 后的患者都需要长期使用ACEI。AMI 早期因各种原因未使用ACEI的患者，应该尽早并长期使用。（3）获益：合并心力衰竭、心房颤动或前壁大面积心肌梗死等高危患者获益更大。

给药方法和剂量：ACEI 治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在 24 ~ 48 h 内用到足量。如卡托普利的用法为首剂 6.25mg， 能 耐 受 者 2 h 后 给 12.5 mg，10 ~ 12 h 后 25 mg， 然 后 增 至 50mg 2 次 /d[18]；福辛普利初始剂量为5 mg，24 h 后重复 1 次，如收缩压仍 > 100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）且无低血压表现，逐步倍增至 20 mg 1 次 /d 的目标剂量。
ACEI 用于 ACS 患者的循证医学证据见表 2

稳定型冠心病

● 对于有心肌梗死病史或冠状动脉血运重建病史等高危因素的稳定型冠心病患者，应该长期应用ACEI 进行二级预防。
● 对于低危的稳定型冠心病患者，ACEI 长期治疗也能获益。
临床应用注意点：（1）强调长期使用：ACEI 治疗的长期目标为改善生存和预后。ACEI 类药物作为改善预后的药物，尤其需要重视长期使用的问
题。（2）正确的使用方法和剂量：同样采用剂量逐渐递增的方法，从小剂量开始逐渐递增直至达到目标剂量。对可能存在肾动脉粥样硬化的老年人更应如此，以免剂量激增带来降压过度，加重肾功能损伤。一般每隔 1 ~ 2 周剂量倍增 1 次。有低血压、糖尿病、慢性肾病以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢。
关于改善长期治疗依从性的建议：由于冠心病长期甚至终身治疗的特点，药物长期应用的依从性是获益的关键。在近年的临床实践中发现，绝大
多数患者是可以耐受 ACEI 并长期依从的。荷兰一项针对 > 5 万例 RAAS 药物初治患者的处方分析研究结果显示，ACEI 类药物的 1 年、3 年总体
依从率分别为 88.3% 和 81.9%。应该针对患者的具体情况给出可行性的建议，如加强用药指导，告知长期治疗的重要性，选择不良反应小、依从性好的药物。
ACEI 用于稳定型冠心病患者的循证医学证据见表 3。

冠心病合并其他疾病

● 对合并心力衰竭的冠心病患者，应给予 ACEI治疗，以控制心力衰竭、预防心肌梗死复发和降低心力衰竭再住院率。
● 对合并高血压、糖尿病和慢性肾病的冠心病患者，无禁忌证时应立即启动并长期给予 ACEI 治疗。
● ACEI 可降低老年冠心病患者的主要不良心血管事件，安全性和耐受性良好。
ACEI 用于冠心病合并其他疾病患者的循证医学证据见表 4。

ACEI 常见不良反应的监测和处理意见

咳嗽：咳嗽是 ACEI 较为常见的不良反应，国外临床试验中约 5% ~ 10% 的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。

咳嗽的处理步骤 ：（1）首先判断慢性咳嗽是否由 ACEI 导致，如果并非由 ACEI 导致，继续 ACEI治疗。（2）如果不停用 ACEI，建议针对咳嗽给予对症药物治疗，如色甘酸钠、茶碱、舒林酸、吲哚美辛等。（3）暂停 ACEI 治疗后，观察咳嗽是否缓解。ACEI 导致的咳嗽一般停药后 1~4 周内可缓解，部分患者停药 3 个月缓解。（4）如果暂停 ACEI 治疗后咳嗽没有缓解，需排查其他病因。（5）对于 ACEI 诱发的持续性或不耐受性咳嗽，可将 ACEI 更换为血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物。（6）如果患者有应用ACEI 的迫切需求，可再次尝试换用咳嗽发生率较低的 ACEI，如福辛普利等。

低血压：常见，多数无症状。少数患者有症状，特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、血浆肾素活性高的患者。一些患者在给予 ACEI 治疗后出现血压迅速下降，这种效应被称为“首剂低血压”，多见于慢性心力衰竭患者。
低血压的处理：（1）ACEI 治疗期间发生低血压（收缩压＜ 90 mmHg）时，若患者无症状仍可继续使用。（2）有低血压症状的患者，可先尝试减少其他有降压作用的药物，如硝酸酯类、钙拮抗剂等。（3）如无液体潴留，可考虑利尿剂减量或暂时停用。低钠血症的患者（血钠＜ 130 mmol/L）可酌情增加食盐摄入。（4） 减小 ACEI 剂量。

高钾血症：ACEI 抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、应用保钾利尿剂或非甾体类抗炎药的患者。

高钾血症的处理：轻度高钾血症（≤ 6.0 mmol/L）可继续治疗但应加强监测。当血钾＞ 6.0 mmol/L 时，停用 ACEI。

急性肾损伤：用药最初 2 个月血尿素氮或肌酐水平可升高，升幅＜ 30% 为预期反应，可继续治疗；升幅＞ 30% ~ 50% 为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用 ACEI，宜选择经肝肾双通道排泄的 ACEI 为好：如使用福辛普利在肝肾功能不全、老年患者中无需调整剂量。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾、移植肾等情况下。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测 ，及时做减量甚或停药处理。

血管性水肿：罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱到发生喉头水肿致呼吸困难而死亡，多发生在治疗第 1 个月内。一旦发生血管性水肿，应立即停药，并给予抗过敏等对症处理。

胎儿畸形：妊娠中晚期孕妇服用 ACEI 可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。有报道提示，妊娠最初 3 个月中服用 ACEI 也有可能引起胎儿畸形 ，应高度重视。

ACEI 禁忌证

  血管性水肿、ACEI 过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为 ACEI 绝对禁忌证。血钾＞ 6.0 mmol/L 或者血肌酐增幅＞ 50％或＞ 265 μmol/L（3 mg/dl）时应停用 ACEI。轻度肾功能不全（肌酐＜ 265 μmol/L）、轻度高钾血症（≤ 6.0 mmol/L）或相对低血压（收缩压＜ 90 mmHg）不是 ACEI 治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。左心室流出道梗阻的患者（如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病） 不宜使用 ACEI。

ACEI 和 ARB 用于冠心病的循证医学证据比较和临床应用推荐

   近年来的循证医学证据表明：与 ARB 相比，ACEI更能为冠心病及合并心力衰竭、高血压、糖尿病、慢性肾病的患者带来短期和长期获益，显著降低心血管事件的发生，改善临床预后。故建议冠心病及合并心力衰竭、高血压、糖尿病、慢性肾病的患者应首选 ACEI 治疗，如确实不能耐受 ACEI，再考虑更换为 ARB 治疗。不推荐 ACEI 与 ARB 联合应用。

ACEI 与 ARB 用于冠心病的相关研究比较见表 5。