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前几天,老前辈吴医生读了贺林院士研究短指基因的故事以后,告诉我,她想起了21三体患者的体征。很少有人可以多一条染色体存活。但是多一条21号染色体却可以活下来,这是因为21号染色体是我们细胞中最小的一条染色体,它所携带的基因最少,对表型的影响也最少。缺失或者多一条X染色体的个体也可以存活。这可能与X-染色体的剂量补偿机制有关。尽管这些个体的表型有很大的缺陷。
但是缺失或者增加某一条染色体的一部分却可以引起很严重的表型改变。这些染色体的变化有些是先天的,比如猫叫综合征,有些可能是后天的。今天我们就讲一个由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟教授发现的染色体异位引发的急性早幼粒细胞白血病的故事。
染色体易位和白血病
陈赛娟(中国工程院院士、发展中国家科学院院士)是细胞遗传学和分子遗传学专家,主要从事白血病的细胞遗传学和分子遗传学研究,曾在大量白血病核型(karyotype)分析的基础上发现了一组新的染色体易位的白血病;首先发现了急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)变异型染色体易位(chromosome translocation)t(11;17);克隆了 11 号染色体上的受累基因——早幼粒细胞白血病锌指蛋白(promyelocytic leukemia zinc finger,PLZF)基因;建成和发展了一整套白血病分子细胞遗传学和分子生物学诊断体系;建立了移植性和转基因白血病动物模型,为从细胞和个体水平研究白血病发生的分子机制及白血病诱导分化的机制提供了良好的模型(图 7-1)。
图 7-1 白血病患者的染色体易位
图中箭头分别指示发生易位的 11 号和 17 号染色体
恶性细胞的表型是否可能逆转?长期以来,科学家一直在研究一种肿瘤治疗的新途径,即通过启动恶性细胞的成熟和程序性死亡达到分化治疗的目的。急性早幼粒细胞白血病(APL)是应用分化诱导剂—— 全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)治疗成功的第一个人类肿瘤。在人类白血病中染色体易位常常使两个独立的基因位点发生融合,其结果是表达一个新的融合基因产物,这样一个通常由两个转录因子杂交或一个转录因子与一个功能不明的蛋白质杂交而来的融合蛋白,导致两个野生型蛋白改变了结构和功能。因此,白血病的一个可能发病机制是:易位干扰了融合蛋白中一个或两个野生型蛋白的功能,融合蛋白过度表达而造成细胞转化。陈赛娟团队发现,急性早幼粒细胞白血病与两个变异的染色体易位 t(15;17) 和 t(11;17)密切相关,即维甲酸 a 受体分别与急性早幼粒细胞白血病基因和 PLZF 基因发生融合,患者在接受了 3~4 周全反式维甲酸治疗后能够获得完全缓解。用一个相对副作用很小又能口服的药物完全缓解白血病,表明临床治疗获得了巨大成功,这也是运用分化疗法治疗人类肿瘤的第一个成功范例。
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GMT+8, 2024-7-17 04:44
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