科学家异与常人的地方主要是敏锐的洞察力。瑞士科学家Werner Arber在研究λ噬菌体的时候，发现一个非常有趣的现象，就是噬菌体具有严格宿主特异性。有的噬菌体可以高效感染某种大肠杆菌，但是在另外一种大肠杆菌中的感染率就非常低。经过仔细研究，他发现这与大肠杆菌对噬菌体的限制和修饰有关。大肠杆菌通过一种机制限制了噬菌体的感染，而这种限制机制是通过限制性内切酶来实现的。由于DNA被限制性内切酶所消化，噬菌体就不能在宿主中存活；同时大肠杆菌又可以通过另外一种机制修饰噬菌体的DNA，使限制性内切酶位点被甲基化，导致原来可以消化DNA的限制性内切酶无法发挥作用，这样的噬菌体就可以在原来不能生存的宿主中存活并繁殖。

微生物学家邓子新和周秀芬意外地发现变铅青链霉菌的染色体DNA在电泳时很容易降解，但是这些DNA却可以抵抗限制性内切酶的消化。这么一个非常规的现象，让邓子新和周秀芬非常痴迷。他们首先发现，这些很容易降解但又对限制性内切酶抵抗的DNA中有硫元素的掺入。再经过了非常艰苦的长期努力，他们终于在DNA中确认了第6种元素硫的存在，并揭示了DNA的磷硫酰化修饰机理……

DNA 骨架的硫化修饰

自从 1868 年瑞士生物化学家米歇尔发现核酸以来，人们一直认为 DNA 是由五碳糖、含氮碱基和磷酸二酯键构成的，其化学组成为碳、氢、氧、氮和磷 5 种元素，很容易受到核酸酶的作用降解成单核苷酸或寡核苷酸。天然存在的含氮碱基修饰多发生在 tRNA 上，目前已发现多达 80 多种 tRNA 修饰。DNA 的碱基多为甲基化修饰（如 5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶等）。糖环的修饰目前仅发现 2′-O-甲基核糖一种形式。早在 30 多年前，微生物学家周秀芬、邓子新等在研究中就发现了异常的 DNA降解现象，来自变铅青链霉菌的 DNA 在电泳过程中会发生特异性的降解，可是这种DNA 却对多种核酸内切酶不敏感。经过多年探索，证明这种现象是由 DNA 骨架的硫化修饰引起的，同时研究人员发现这种修饰是由 5 个成簇的基因所调控的，具体表现为 DNA 磷酸骨架中的磷被硫取代，如图 8-1 所示，4 个蛋白质的复合物通过自由基反应将硫替换到 DNA 磷酸骨架上。随着研究的不断深入，DNA 硫化修饰的多重生理功能被逐一揭示：抗核酸酶降解，修饰限制功能，其硫骨架和磷酸骨架都具有清除细胞内氧自由基从而防止其他生物大分子被自由基攻击产生氧化损伤以及抗噬菌体攻击等多种功能。生物信息学分析揭示了这种 DNA 的遗传修饰现象在微生物界具有一定的普遍性，是继 DNA 甲基化后在 DNA 修饰研究中的重大发现。

图 8-1 DNA 骨架的硫化修饰

Dnd：对 DNA 硫酰化修饰的Ⅰ型酶系统