从抗癌战到癌基因组学

1971年美国总统尼克松签署了“国家癌症法案”（National Cancer Act），发动了一场雄心勃勃的抗癌战（War on Cancer）。这场抗癌战至今已经快40年了，美国政府为此投入了大量经费。据统计，至今投入此项目的总经费已达1000多亿美元之多。对这项“大科学”研究项目，30多年来始终争论不断。1995年，主要负责此项研究的美国国家癌症研究所（NCI）曾发表过一项调查报告，统计了从1973-1992年的20年间，美国肿瘤死亡率的变化。结果令人失望：65岁以下的人群中，癌症的发病率从1973年的21％到1992年的26％，上升了5个百分点；而65岁以上的人群的癌症的死亡率也由16％上升至23％，增加了7个百分点。这种趋势至今仍无明显攺变。据世界卫生组织（WHO）预测，从2007年至2030年间癌症的年新发病人数将增加37％（从1130万增至1550万），而年死亡人数将增加45％（由790万增至1150万）。除去人口增加及人口老令化的趋势的影响因素，这个数的也是令人沮丧的。

而与此形成强烈对照的是，这30多年对癌生物学研究却取得了许多重要进展，其中最重要的是癌基因理论的建立。现在认为，生物因素（如病毒），化学因素（如苯芘类化合物），物理因素（如放射线）等致癌因素都可以通过诱癌基因突变导致正常细胞突变，并形成恶性肿瘤。此后，癌基因的研究就成了肿瘤生物学研究的主流。上世记90年代是癌基因研究的黄金时代。科学家们先后从家族性的癌症患者的基因组内，分离出若干与某种癌症相关的遗传基因，如与乳腺癌相关的BRCA-1基因，以及一些抑制癌细胞发生的抑癌基因，如P53基因等，并对它们的作用方式进行了深入研究，大大地深化了对癌细胞发生机制的了解。

进入21世纪后，随着人类基因组计划的完成，以及高通量，高精确性的基因测序技术的建立，癌基因组学（Cancer Genomics）的研究开始启动。2008年，包括中国在内的11个国家参加组建了“国际癌基因测序协作组”（ICGC），计划对50种肿瘤，每种肿瘤都取500个标本进行全基因组测序，并与正常组织标本的基因组进行比较，以在基因组水平上确定那些导致细胞癌变的突变基因，并希望由此找到癌症早期诊断和更有效治疗的靶点。截止目前，已有肺癌、皮肤癌、和乳腺癌的基因组全序列已经完成，脑胶质瘤等75个肿瘤细胞的部分基因组序列测定完成并发表，ICGC预计在今年底前将会完成数百个肿瘤细胞的基因组全序列测定。但从目前已完成的工作提供的大量信息，已充分显示了细胞癌变过程中基因变化表现出超出意料的多样性。目前已知癌细胞基因组的变化主要有：点突变，基因拷贝数的变化，染色体内基因组重排，染色体间的基因组重排等。这些变化引起巨量的基因突变。例如对转移性黑色素瘤的全基因组测序的结果表明，在癌细胞中发生点突变33345个；基因组重排51个；基因拷贝变化41个。这些突变基因，有的出现在蛋白编码区，有的则发生在非编码区，究竟哪些基因突变是癌变的原因，哪些是“无害突变”？这些都需要对超大样本的肿瘤基因组资料进行统计分析，才有可能获得有价值的线索。而目前确定的每种肿瘤500例标本数显然是不够的。劳倫斯伯克利国家实验室的基因组学专家格雷说：“我想，即使达到每种肿瘤1000个标本，可能也无法获得我们所需的统计数据”。这样，癌基因组的测序工作量就将十分巨大，据估计癌基因组学研究的工作量将是人类基因组计划的100倍之多。而且，即使选出了可能有价值的目的基因，对它的确认还需要用传统的生物学方法，做大量的功能检测才能确定。为此，去年9月NCI启动了一项为期2年的研究计划，开发高通量的测定方法，以快速鉴定突变基因的功能。这些问题导致人们对癌基因组研究的疑虑。2011年3月15日Nature杂志在“大科学”栏目下发表了题为“癌基因组学面临的挑战”（The cancer genome challenge）一文，详细地评述了这个问题。

美国政府发动“向癌症宣战”运动以来，临床肿瘤的防治也取得了一些进展。如通过戒烟，肺癌的发病率已明显下降；人乳头状瘤疫苗的使用，降低了宫颈癌的发病率；乙肝疫苗的使用也明显使肝癌发病率降低。此外，诊断技术的进步，新抗癌药物的发明以及更合理的手术和化疗方案也使肿瘤患者的预后有了明显改善。但这显然与经费的投入，以及相关的癌生物学研究的进展不相适应。我们关于肿瘤研究的策略是否有误？世界卫生组织（WHO）曾判定，“三分之一的肿瘤可以通过健康的生活方式预防，三分之一的的肿瘤可以通过早期诊断治愈，三分之一的中晚期肿瘤可以通过提高疗效提高生存质量和延长生存期”。这也许可以为人类征服肿瘤提供更有价值的策略选择。

本文主要内容曾在“环球科学”杂志发表