化学与生物学剪不断的情缘

  如果把生命科学比作是一根数轴，将生物学的各个二级学科分布到该数轴上，那么我认为结构生物学因该处在原点的位置，而生态学则处于正方向很远的位置，两者之间分布有分子生物学、生物化学、蛋白质组学、代谢组学、微生物学、细胞生物学、遗传学、发育生物学、生理学、动植物形态分类学等等。显然这是按照研究水平从小到大、从微观到宏观排列的数轴。其中结构生物学是直接从原子、分子、化学键合的角度来解释、分析生命体系中细节机理的最有力武器，也是能从最源头解释接下来数轴正方向上各个领域的基础二级学科。

  而如果硬要把化学学科画进这条数轴中，那么恐怕化学只能处在该数轴的负方向上，位于结构生物学的更上游。传统的化学是从矿物化学和无机元素化学开始的，化学家们关注的是物质的结构、性质及其变化规律。化学家们从一开始就没有想过化学能够用在生物学中，甚至在有机化学家维勒利用无机物（异氰酸铵）的重排反应得到有机物（尿素）之前，所有的化学家都普遍认为天然有机化合物都是不能通过简单无机化合物得到的，这就是所谓的生物“活力论”，化学家们当时都坚信生物体内合成的有机物都是无法人为用简单原料的得到的。人类对于自然的认识总是循序渐进的，其实当时能有这种“匪夷所思”的想法也是情有可原的，毕竟生命科学太过于复杂和庞大了，确实很难理解一些简单和复杂的有机分子通过堆积和排列就能诞生了生命。但是化学家中总是有目光敏锐的天才，1902获得第二届诺贝尔化学奖的有机化学家费歇尔被称为是“生物化学之父”，他率先认识到了生命体系并不神秘，不过是生物大分子、有机小分子的有序排布和生化反应的有序进行，并且首次合成了所有嘌呤类生物碱、鉴定了多种糖类的立体构型、发明了鉴定糖类的费歇尔试剂（苯肼）、提出了酶和底物作用的“锁钥模型”……从此，用化学思想考虑生物问题已经成了从根本上解决生命科学难题的必备思路。包括费歇尔的学生兰茨坦纳，也通过化学合成的小分子作为半抗原来研究生物体内的免疫学机制，并因为发现了人类的血型而获得诺贝尔奖。

  生物学家们或许认为化学与生命科学结合最紧密的领域就因该是生物化学。一个多世纪以来，生物化学家发现了三羧酸循环、氧化磷酸化、光合作用、脂类代谢等等一系列令人兴奋的生命科学内在运行机制，也开发出了同位素标记、免疫组化、蛋白纯化等生化研究手段。但是，抛开所有的不同点，我们很容易发现，生物化学仅仅是用化学反应的水平去研究生物体系的运行规律，仅仅是去理解生命机制，并没有做到去干扰、影响生命体系。相反地，细胞生物学以及分子生物学虽然不注重生物分子的化学结构和反应机理，但是却使用了很多特异性的小分子化学染料（龙胆紫、罗丹明等）、转录抑制剂（利血平、鹅膏蕈碱等）、细胞分裂抑制剂（鬼笔环肽、秋水仙素等），干扰并且影响了生命体系从而利于进一步的观察研究。药剂学和药理学虽然没有提出利用化学小分子探针研究生命科学的理念，但是在研究过程中却时时刻刻尝试着开发新的小分子化合物去靶向治疗某些疾病。如今越来越多的人开始承认“化学生物学”这个概念，但是每个人对于它的定义和理解都有所不同。目前普遍的认识是“化学生物学”通过化学小分子探针工具特异性标记或者干扰生命体系，从而从研究生物体系中的化学过程与分子行为。但是这样的定义还是难以将化学生物学与生物化学以及生物有机化学区分开。

  我个人认为，“化学生物学”指的是利用人工合成的化学工具(包括分子体系与超分子体系)研究、影响、模拟生命体系，反过来也可以用人工设计构建的生命体系合成、研究复杂的化学分子。这也就完全区别了传统的生物化学和生物有机化学，生物化学主要是研究生命体系已有的分子和行为，一般不会做一些人为干扰和调控；而生物有机化学则注重研究小分子对于生物大分子功能的体外模拟，主要还会涉及到配位化学与光谱学，是从化学键合的水平更细致地研究生物分子功能的学科。而化学生物则重在人工设计与改造，或是设计新的分子工具、或是改造原有的生命体系，可谓是“人与自然的对抗、人对自然的改造” 最典型的体现。虽然化学生物学这一概念在1990年开始逐渐成型，在2000年以后被完全提出，但是实际上很多研究手段早就存在了，只是之前还没有作为一个独立学科提炼出来。而我也坚信化学生物学将是今后化学与生物学最完美的结合点，有了化学的研究手段和小分子工具的开发，生命科学家的研究可以更得心应手；同时，有了生命科学广阔的平台，化学家们也可以更好地施展自己的才华。

  同时，我也结合自己对于化学与生物学结合点的认识，提出几点今后可能需要化学生物学家更深入研究的领域。第一，染色体化学，现在的化学遗传学，把关注点放在了小分子对于基因的抑制与激活作用，但是却忽略了真核生物染色体的重要功能，对于真核生物，如果能用化学手段操纵染色体（包括拼接、截取、重组染色体等），则可以从一个新的高度研究遗传学；第二，生物二级代谢产物的研究，合成生物学主要针对的是细胞中尤其是微生物中一级代谢产物的研究，科研工作者也从基因调控、表观遗传学调控等多个角度研究了不同状况下的基因能够表达怎样的蛋白产物，有时也会涉猎到脂类、糖类以及核酸类的代谢过程，但是这都不是二级代谢产物，虽然人们对于抗生素已经有了非常深入的研究，但是对于其他二级代谢产物的生成过程以及生化功能认识不足。例如在神经生物学以及干细胞生物学中，人们广泛地研究了表观遗传学对于蛋白表达和基因调控的影响，却没有研究表观遗传学水平上生物小分子的行为，第一篇从表观遗传学（染色体组蛋白甲基化）出发研究真菌中次级代谢产物行为的文章也刚刚在2010年发表在Nature上，相信以后会有更多、更深入的研究；第三，新型荧光探针标记物的开发，EGFP是分子生物学中最为广泛使用的荧光探针工具，但是其过大的体积（239个氨基酸）限制了对于小功能蛋白的研究，虽然Peter Schultz开发出了利用非天然氨基酸标记蛋白的手段，但是现在还是无法全面替代EGFP而不能被广泛使用，主要问题还是在于质粒中一些原件的构建和后期标记蛋白要使用化学反应（Click反应等）相对比较繁琐，但是如果能够结合EGFP荧光基团的形成机理以及转录后修饰肽类化合物中杂环基团的形成过程，完全可以设计、构建小分子荧光基团直接连接在待研究蛋白末端的质粒，这样完全可以高效地替代EGFP，将荧光有机小分子在质粒中表达并且连接在目标蛋白上，这的确是一个挑战；第四，天然产物的生物全合成，全合成曾经一度是化学领域最为火热的领域，并且可以称之为是一项艺术，利用简单、易得的小分子原料经过几十步精巧的有机反应最终得到复杂的活性天然产物，虽然最终总产率可能仅有不足千分之一，但全合成仍然是有机化学家展示自己聪明才智和实验能力的最好平台，然而地球上的石油资源40年之后可能面临耗尽的危机，那些来自石油工业的基本原料都无法再廉价获得，不仅仅是全合成领域面临危机，甚至就连整个建立在石油原料基础上的有机化学基础教程都将被改写，那么如何利用微生物或者是其他生物体系来合成我们日常中所需要的化合物，并且能够通过基因的操控和设计随心所欲地合成自然界中没有但是有用的功能分子，这需要对于每个基因进行模块化的抽象处理并且能够人为地通过改造基因设计蛋白，从而得到新的酶促反应链，进而合成自然界中本不存在的一些化合物（例如液晶、有机光电材料等）。

                                                                                                                                                                                                2011年12月30日

                                                                                       于清华园