酶—填补化学与生命科学鸿沟的关键

  从本世纪初开始，一个新的名词闯入科学界——化学生物学，和每一个新兴分支学科类似，化学生物学刚被提出就受到了广泛的重视并且在过去十年以爆炸式的速度飞速发展。以美国为首的各国分别开始重视化学—生物交叉学科的人才培养工作、建立相关科研院所机构分支并创办、翻新相关期刊（例如Nature旗下的Chemical Biology、Cell旗下的Chemistry & Biology、ACS旗下的ACS Chemical Biology等等一系列优秀杂志期刊，其他传统强势期刊也加入化学生物学专栏），同时在美国东、西海岸又各自以Stuart Schreiber和Peter Schultz为首领导着化学—生物交叉学科的革命。

  2010年Nature Chem & Bio上一篇回顾过去十年化学生物学进展的一篇Review文章上开篇即提出，化学生物学很难做出明确的定义，50多人的顾问团中每个人几乎都有自己对这个概念的看法与认识；对于它是何时产生雏形并且确切诞生于何时，大家也各抒己见，很多人认为化学生物学的历史悠久，甚至追溯到上个世纪生物学家们对于化学染料的开发。然而对于大家熟知的生物化学这个二级学科，人们普遍认为它的思想是由1902年诺贝尔化学奖获得者费歇尔提出的，并称之为“生物化学之父”，可见化学生物学和生物化学有本质上的区别。在之前的多篇博文或者日志中，我多次提出并比较了生物化学、生物有机化学以及化学生物学的联系与区别。但是，在此还需要进一步比较一下不同学科之间的注重点和研究问题时的理念是完全不同的，以各个领域的科研工作者希望得到一种自己感兴趣的物质为例，物理学家希望的是直接通过原子水平的操作，在力学控制水平上拼装不同的原子构成他们所感兴趣的物质结构（这也就是物理学家朝思梦想的“分子建筑术”）；化学家则会通过各种宏观条件的控制，例如温度、压强、投料比、催化剂的选择等，再利用几个世纪开发出来总结出来的分离提纯手段来得到自己感兴趣的结构，化学家们的强项是通过可控的宏观条件来高效地印象量子水平上本来是概率事件的物理过程，化学家们是优秀的概率学家和善于玩弄电子的“电学专家”；生物学家操控的尺度更加宏观，通过杂交、配种、基因工程等遗传工具就能得到可以大量生产感兴趣物质的物种，把生物体系用做一个“无所不能”的黑箱来生产人类所需要的资源是生物学家的理念。

  那么就此看来，仅从化学和生物学的研究理念上，两者就有很大的差别。化学是研究分子—分子相互作用的科学，化学家们通过设计、利用分子间的相互作用规律来控制分子与分子之间的行为，无论是超越分子层面的“组装”还是分子水平的“反应”都是如此。生物学更注重的是“表型”，源于博物学的生物学离开了生物体的“表型”是空洞无力的，虽然生物化学、分子生物学的兴起大大地撼动了生物学家的理念，让他们把眼光投向了更加微观的尺度，以至于现在离开了分子水平的生物学是被人鄙视的；但是无论尺度多么微观（即使未来生物学发展到量子力学水平），生物学是不能离开表型的，仅仅是从分子甚至是细胞水平研究生命体系都是空洞、虚幻的，不能挂钩到宏观生物体的表型，那是研究的失败。如今化学领域传统的无机化学和化学分析正在渐渐退出历史舞台，而比较有生命活力的是超越分子水平的“超分子化学”和从有机化学演变而来的“合成化学”，前者注重分子作用的设计，后者注重方法学的研究。在很多学者眼里，合成化学是一种强力的研究工具，而超分子化学则是可以填平化学、材料科学与生命科学鸿沟的“唯一途径”。

  正是在这样的理念驱使下，从化学生物学概念刚刚兴起的时候，以Schreiber为首的一大批拥有强大合成功底的化学家涌入这个领域，很多人获得了巨大的成功。我认为成功经验主要有以下几点：第一，拥有深厚扎实的化学功底和合成技术，虽然不能说与K.C Nicolaou等先提并论，但是也都是能在JACS、Angew上轻松灌水的厉害人物；第二，拥有敏锐的洞察力和信息来源，能够从冗杂繁琐的生物文献中找到亟待解决并且能够用合成手段解决的问题，并能专注于某一个问题深入研究，在把握一些细节问题上甚至超过了一些生物学家；第三，广阔的人脉关系和比较雄厚的经费基础，一些生物方面的检测合作是必不可少的，同时有资金建立起强大的分子筛选机制。于是“筛选小分子抑制剂或激活剂”成了最先爆发的化学生物学领域分支，同时也被包装出了“化学遗传学”等新鲜名词来吸引大众的眼球。针对于人类健康和疾病的诊治，是生命科学的一个主要方向，每年在癌症治疗、HIV治疗、衰老研究等领域投入的经费高得惊人，化学家完全有能力在此插进一脚，通过对于小分子的筛选，也算是对于这些领域的贡献，现在看起来也是最有实际回报的，每年FDA都有新发现的小分子药物，很多传统药物也通过了筛选被发现了具有新的用途。但是，我始终不认为这是真正意义上的“化学生物学”，而是“合成化学在生命科学中的应用”，毕竟这些过程中盲目多一些、设计少一些。

  很多人说传统的生物化学已经开始走下坡路了，经过上百年的探索，生物化学们已经初步从酶的水平阐述了生物体内保守的、重要的代谢过程，同时也从蛋白—蛋白相互作用水平诠释了很多令人眼花缭乱的生物调节通路，如今也渐渐地转入组学的研究以便从整体把握庞大繁琐的蛋白作用网络；生物有机化学更进一步，从酶与蛋白或者与小分子作用的原子转移水平做出了诠释，似乎增加了几分有机化学反应机理的意思。

总的来说，化学家逐渐不满足于分子水平上原子堆积的游戏，开始探索超越分子层面的“非共价键作用”；生物学家也开始不满足于细胞或者是个体水平的研究，开始深入到更细节的分子层次。但是两者什么时候才能相遇并融合呢？其间的鸿沟到底有多深？怎样才能填平这样的鸿沟？不同的人可能有不同的看法，以我个人的观点，这条鸿沟是很深的，还需要几代人的不懈努力来填平，而填平它的利器就是酶！在解释原因之前，还是先看看世界上最出色的化学生物学家的共同点。

 Christopher Walsh某种意义上算是Peter Schultz的科学导师，老人家在JBC上的自传中写道自己追求了一辈子的目标就是填平生物、化学和药学的鸿沟，也是哈佛化学生物学系的创始人。抛开老先生本科期间发表Nature这样的事迹不谈，Walsh是少数虽然是纯生物背景出身但是能够把眼光投向对于生命体系中小分子研究的科研工作者。他对于酶学研究出神入化，提纯、分离各种奇特功能的酶不在话下，各种体内、体外的酶反应也得心应手。再说Peter Schultz，十年前就因将非天然氨基酸引入天然蛋白质的工作而闻名于世，他的成功仍然离不开酶的功劳，完全靠着对于古细菌中琥珀密码子的tRNA氨基酰化酶随机突变—筛选机制的建立，得到了各种将非天然氨基酸引入蛋白体系的新型tRNA和对应的特异性连接酶，由此才精准地完成了这一惊人的工作。Carolyn Bertozzi成名的工作自然是无铜催化的Click反应，同时提出了“细胞表面糖化学工程”的概念，这个过程似乎没有对于酶的设计和筛选，但是却利用了生物体内糖苷酶的底物耐受性较好的这个基本事实，如果这些酶不能识别这些修饰过的糖类化合物，她需要做的自然还是通过筛选得到能够耐受这些分子的酶，然后通过质粒转染继而完成后续的工作。提到化学生物学，没人不知道David Liu，他的工作除了利用DNA模板完成单分子反应控制这一块以外全部是利用酶学筛选建立的，他在Nucleic acid Research上发表的一系列关于建立ZFN等筛选机制的文章非常有指导意义。再说说华人圈里，最为成功的可能要说有何川、丁盛、张毅（检测新型修饰碱基以及功能这一部分）等。何川教授“一招鲜”地利用那个甲羟基化后的碱基糖苷化酶发表了一系列高水平论文，丁盛教授的干细胞研究哪一步也离不开小分子对于基因和酶的调控，张毅教授是世界分子生物学领域论文数量和引用率最高的科学家之一，他对于新型碱基的修饰研究已经被媒体炒得很火了，不必再过多解释。那么，为什么最优秀的化学生物学工作都离不开酶的贡献呢？

  正如中国俗话说的，“便宜没好货好货不便宜”，分子的功能也是如此。小分子的识别、催化功能和酶相比就像是一个计算器和一台超级计算机相比一样，经过了千百年的进化，酶已经演化成为了最为强大的分子机器，“只能被追赶，从未被超越”。构建这样的一台复杂机器，从传统的化学方法是困难的或者说是不经济的，而仅仅一个简单的单细胞生物就能自己生产成百上千种功能强大的酶，可是生命的神奇之处，生命体系的所有过程并不神秘，仅仅是通过各种化学反应和分子作用实现的，而酶正是这些有序反应的操控者。化学家们对于药物的设计、探针的设计和药物的筛选方面往往关注于核酸水平，太多太多的抗癌药物和抗生素的靶点在于DNA之上，这也容易理解，因为DNA是最源头的执行者，只要从源头下手，后面的下游过程自然不用再去关心，这也是药学课程中每当讲到化疗药物和抗生素药物时候，老师感觉容易掌握可以跳过的原因。目前很多人已经把小分子的筛选开始瞄准细胞通路，并借用很多小分子靶点找到新的通路或者是发现药物设计的新思路，也正是因为这样Cell杂志上开始出现了化学家通讯作者的名字（当然主要还是共同合作通讯作者）。无论基因怎样容易用化学手段研究，酶才是生命现象的最终执行者，化学家们不一样避重就轻，应该迎头而上，利用酶这一有效的工具作为研究手段。目前，一个新的名词—“蛋白质工程”浮现在人们眼前，识别四联体密码子的rRNA、tRNA和相关酶也被改造、筛选出来，或许不就的将来，人类真的能够成为操控生命的“上帝”，通过化学小分子等有力的工具达到这一目的。

  其实这样的蓝图早有人提到，伟大的生物化学家科恩伯格自称为“纯粹的酶学家”，很早就试图通过对于酶的研究将其和小分子挂钩，但是最终在“基因猎手的时代”中被人们遗忘了。今天，化学生物学被寄予厚望，希望化学工具能够在生物学中打破僵局，而不是一些科研工作者，借着这层外衣来骗取经费。

  在美国交换的时候，问了很多人，最普遍的说法是“All the chemical biologist are hookers!”不禁感到一些心寒和遗憾，化学生物学这样一个有生命力的学科千万不能因为一些心怀其他目的的人而停滞不前，不是说一句“我是搞化学生物学的”就能搞的，这需要负责的科研工作者真的去动脑子去研究，而不是“凑热闹”、“赶班车”。

  总而言之，在相当长的一段时间内，抓住酶，是填平化学与生物学鸿沟的关键所在，酶正是连接小分子和生物大分子和生命现象的桥梁！

                     2012年5月3日

                                                                                                           于清华园

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