ceRNA和癌症治疗耐药性

microRNA（miRNA）是一种短（长度约为22个核苷酸）的内源性单链非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)，在真核生物的转录后水平上抑制基因表达。它们与靶mRNA转录本的3'非翻译区（UTR）上的miRNA应答元件（MRE）不完全互补结合，随后通过促进mRNA降解或抑制蛋白质翻译来抑制基因表达。最近的研究表明，mRNA转录物、环状RNA（circRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和转录的假基因可以共享高度相似的MRE，并且它们与同一组miRNA相互作用以调节miRNA活性。这些相互竞争的内源性RNA（ceRNA）作为特定miRNA的诱饵，从而消除了miRNA与其靶mRNA的相互作用。ceRNA表达通常与携带相关识别序列的miRNA呈负相关。另一方面，一对ceRNA表达水平通常呈正相关。图1描绘了mRNA/miRNA/ncRNA诱导癌症耐药的ceRNA网络示意图。 已经建立了许多计算机算法，根据它们共享的miRNA和细胞表达来预测假设的ceRNA对。

图1 ceRNA调控网络失调诱导不同耐药机制（包括外排转运蛋白过表达、细胞凋亡减少、肿瘤抑制因子下调、血管生成增加、诱导自噬、EMT增加、DNA损伤减少和免疫逃逸）。括号中列出了导致不同抗性机制的代表性下游效应物。RNA分子可以通过miRNA和MRE相互沟通。一种RNA的表达可以通过分离它们共同的miRNA来影响另一种RNA的水平和活性。ceRNA：竞争性内源性RNA；EMT：上皮-间质转化；microRNA:微笑RNA;MRE: microRNA反应元件；circRNA：环状RNA；lncRNA：长链非编码RNA

涉及不同RNA分子的ceRNA调控网络对各种生物过程和疾病进展具有重要意义。这一活跃的研究领域正在提供对基因调控复杂性的见解。虽然文献中报道的大多数ceRNA相互作用仅反映单个结合伙伴（即一个miRNA和一对ceRNA转录本），但新出现的证据表明，ceRNA串扰在网络内以相互连接方式发生。除了通过共享miRNA的直接相互作用外，间接相互作用也可能介导ceRNA调控的显著影响。对ceRNA串扰的进一步研究还应包括对潜在miRNA和ceRNA网络的分析。靶向调控网络中的非必要节点不会产生有用的治疗反应，因为癌细胞可以通过其他生存途径克服损伤。相反，ceRNA网络的关键节点可能代表癌症治疗的潜在治疗靶点。

癌症耐药性是癌症化疗成功的主要障碍。这是一个多因素的现象，其介导机制包括药物外排增加、细胞凋亡易感性降低、DNA损伤修复加速、药物生物转化异常、细胞分子靶点突变以及抗癌免疫力降低等。越来越多的证据表明，失调的ceRNA调控参与了影响许多抗癌药物的耐药机制。在最近的综述中，To等人介绍了关于ceRNA失调如何在不同癌症类型和化疗药物类别中引发癌症治疗耐药的最新研究。重点介绍了具有代表性的临床前研究和临床发现。基于ceRNA预测癌症化疗临床反应的新兴预后生物标志物也被讨论了。

了解ceRNA网络及其在抗癌耐药中的作用可以为开发治疗难治性肿瘤的有效治疗策略和预测临床结果的有用预后生物标志物提供新的见解。通过靶向特定的ceRNA或操纵ceRNA网络，有可能克服耐药性并提高癌症治疗的有效性。有趣的是，据报道，类黄酮（水果、蔬菜和许多药用植物中富含的生物活性多酚化合物）通过ceRNA网络调控癌症相关基因，从而抑制癌症生长并逆转化学耐药。在胃癌中，已证实黄菊花素通过H19/miR-let-7a/COPB2调控通路促进细胞凋亡。另一种被广泛研究的类黄酮槲皮素被报道通过上调乳腺癌中的miR-146a来抑制肿瘤增殖和肿瘤侵袭，并通过调节miR-16-5p/WEE1轴使NSCLC细胞对放疗敏感。这些调控ceRNA的类黄酮可能与抗癌药物联合使用，以增强治疗效果，克服癌症耐药性。此外，所涉及的ceRNA成分可能被用作有用的生物标志物，以选择对药物组合有更好反应的患者群体。

高通量测序技术的最新进展使得从癌症患者的组织和血液样本中发现了许多生物标志物，包括蛋白质编码RNA和ncRNA。为此，大多数现有的癌症生物标志物仅依赖于基因表达模式。然而，表达模式不能反映潜在的相互作用/机制。因此，不同研究团队报告的具有相同临床状况的患者群体的基因表达特征通常具有高度异质性。为此，系统引导的ceRNA网络分析可能是一种更可靠的生物标志物鉴定方法，生成的ceRNA标签也可能促进精准医疗。最近相关文献已经对ceRNA网络驱动的生物标志物发现的系统计算方法进行了综述。临床药物反应分析通常用于验证与抗癌药物反应相关的ceRNA生物标志物。

ceRNA网络的组成部分，包括miRNA、lncRNA和circRNA，已被认为是用于癌症诊断、预后预测和治疗监测的新兴生物标志物。使用ceRNA网络驱动的方法，一个由12个lncRNA、2个miRNA和15个mRNA组成的ceRNA网络被确定为预测胰腺腺癌患者生存的预后生物标志物。对于乳腺癌，Wang等人最近报道了lncRNA H19和BRCA1/2相关的ceRNA特征，可以区分患者的生存结果是良好的还是糟糕的。对于胃癌，Sui等 在ceRNA网络中发现2个lncRNA标签可作为预测患者生存的预后生物标志物。治疗意义在于基因沉默两种lncRNA （LINC01644和LINC01697）可有效抑制胃癌细胞增殖。对于肺癌，最近使用TCGA RNA测序数据集构建了肺鳞状细胞癌特异性ceRNA网络。2个lncRNA（FM06P和PRR26）被确定为患者总体生存的预后生物标志物。此外，ceRNA生物标志物也被报道用于临床预测和监测抗癌药物反应。Qi等人通过整合泛癌症ceRNA网络中lncRNA、miRNA和mRNA的表达谱与抗癌药物治疗后患者的生存数据，发现了一个与顺铂个体药物反应显著相关的药物反应相关ceRNA （DRCE）特征。此外，他们还发现了两个DRCE （NEAT1/hsa-miR-130b/TP53INP1和NEAT1/hsa-miR-18a/NBR1）能够调节他莫昔芬对TP53突变乳腺癌患者的抗癌效果。最近，对于肺癌，Liao等人报道了一种新的预后ceRNA网络生物标志物，由RGN（钙信号抑制蛋白）及其相关miRNA （hsa-miR-203a-3p）和两个lncRNA（ZNF876P和PSMG3-AS1）组成。RGN高表达组与较低的肿瘤免疫治疗效果和预后相关，这与免疫抑制肿瘤微环境相一致。

随着近年来报道的实验验证的ceRNA网络越来越多，已经开发了一些数据库来编译具有全面注释的实验支持的ceRNA互作。最近开发的一些ceRNA数据库还包括患者人口统计学和临床药物反应数据，从而使它们更具临床相关性，并有可能对ceRNA调节结果进行个性化预测。LncACTdb 3.0是一个包含25个物种和537种疾病实验验证的ceRNA相互作用的综合数据库。从TCGA和GEO的62个数据集中提取临床和病理信息，编译lncRNA/mRNA/miRNA表达谱。计算工具可用于探索ceRNA对具有特定病理背景的个体的影响。

值得注意的是，破坏ceRNA网络对癌症药物反应的具体影响可能因所涉及的特定ceRNA、ceRNA调控的miRNA和靶基因以及细胞环境而异。ceRNA的亚细胞定位和丰度，以及它们与其他细胞通路的相互作用也会影响ceRNA网络的生物学结果。由于编码调控RNA的非编码区占人类基因组的近99%，因此癌症中的基因组改变可能对主要由ncRNA调控的ceRNA网络产生实质性影响。为此，癌症基因组改变和ceRNA调控之间的交集一直没有得到重视。此外，有人提出ceRNA网络与miRNA表观遗传调控之间的相互作用。雌激素受体信号通路中的ceRNA网络就是例证。在卵巢癌中，miR-193a已知靶向E2F6（雌激素受体的下游靶点）、c-KIT（一种被广泛研究的癌症干细胞标志物）和PBX1（一种免疫抑制细胞因子IL-10的转录激活因子）。有趣的是，E2F6蛋白对miR-193a的表观遗传沉默被证明是上调c-KIT和PBX1 mRNA的必要条件，从而促进癌症的发生和免疫逃避。进一步的研究需要充分揭示ceRNA介导的调控复杂性及其对耐药性的影响。

参考文献

[1] To KKW, Zhang H, Cho WC. Competing endogenous RNAs (ceRNAs) and drug resistance to cancer therapy. Cancer Drug Resist. 2024 Sep 25;7:37. doi: 10.20517/cdr.2024.66.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase

17. ​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述

18. 肿瘤免疫治疗基因表达资源：TIGER

19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

22. 研究资源识别门户：RRID

23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库

25. LncRNADisease v3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版

26. ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA

27. CellSTAR：单细胞转录基因组注释的综合资源

28. RMBase v3.0：RNA修饰的景观、机制和功能

29. CancerProteome：破译癌症中蛋白质组景观资源

30. CROST：空间转录组综合数据库

31. FORGEdb：候选功能变异和复杂疾病靶基因识别工具

32. Open-ST：3D高分辨率空间转录组学

33. ​CanCellVar：人类癌症单细胞变异图谱数据库

34. dbCRAF：人类癌症中放射治疗反应调控知识图谱

35. DDID：饮食-药物相互作用综合资源可视化和分析

36. SCancerRNA：肿瘤非编码RNA生物标志物的单细胞表达与相互作用资源