忧郁症与新型抗忧郁药物的机制

         基础研究和临床研究表明忧郁症与大脑内调节情绪和认知区域，如海马（hippocampus），额叶前部大脑皮层（prefrontal cortex）的体积减小和这些区域内神经元之间突触数目减少有关联。抗忧郁药可以阻止或逆转这些神经元萎缩，不过典型的抗忧郁药作用效果不明显，并且需要长达数星期甚至数月的时间才起到作用。最新的重要发现表明Katemine，一种NMDA受体拮抗剂，对典型抗忧郁药不起作用的忧郁症患者起到快速的抗忧郁作用。基础研究显示ketamine可以快速的引起突触再生并且可以逆转由长期精神压力引起的神经元缺失。这些研究结果突出了情绪环路的重要作用并且也为忧郁症和治疗忧郁症提供了突触水平的基础。

        尽管经过了大量的研究，我们对重性忧郁症的神经生物学机制了解甚少，这是因为忧郁症缺少明显的生物化学标记，相对较低的遗传性和促成因素的多样性。抗忧郁药的作用机理研究和更有效药物的研发也进展缓慢。最广泛使用的抗忧郁药5-羟色胺特异性再摄取抑制剂（SSRI,Serotonin selective reuptake inhibitors）,需要数周甚至数月才能达到治疗效果，并且疗效也只是一般，另外对1/3的患者不起作用。

   尽管如此，如今，大量的基础和临床研究开始着重关注这种让人失去快感（anhedonia），记忆力和智力衰退，严重影响病人日常生活包括睡眠，饮食和性生活的精神疾病。忧郁症可以引起相关的大脑区域减少，还会引起神经萎缩，这包括病人大脑内和老鼠模型中相关区域突触缺失。最近研究发现，ketamine（可他命）可以快速（数小时内）产生抗忧郁效果。尤其重要的是，在老鼠模型上，ketamine是通过快速引起突触再生而起作用，并且可以逆转由于长时间应激反应而引起的神经萎缩。

 一般认为是由于调控突触可塑性的自我平衡机制受到破坏后，导致了控制情感的神经环路中突触连接变得不稳定或缺失进而引起了忧郁症。我们对比了传统的抗忧郁药和ketamine的作用机制，特别是突触生成这方面。这些研究可以为现在和将来对忧郁症的神经生物研究提供一个框架和治疗的理论基础，进而可以阻止忧郁症和其他由于精神压力引起的疾病。

神经元萎缩和突触缺失

        对忧郁症病人进行的大脑成像研究发现了大脑中皮层和边缘系统区域的体积减少，这些区域包括控制情感，心境和智力的前额皮质和海马区域。这些研究还发现神经元萎缩程度与患病和治疗时间长短相关。大脑功能成像发现海马区域与前额皮质之间的神经连接减少，在大脑的其他区域也有同样的发现，尽管在一些区域也同时观察到了神经连接增加，这表明忧郁症导致了更加紊乱的大脑神经环路，这估计是由神经连接的互惠关系失调引起的。根据这些发现，有人提出引起情感，认知障碍的疾病主要是由于PFC及其投射区域如边缘系统之间的神经连接失去调节而引起的，而并不是由于这些区域之间神经连接总体增加或减少引起的。另外，大脑功能成像只能提供特定区域整体的神经连接状况，但是并不清楚这些神经连接传递信息的能力如何。

对重性忧郁症病人死后大脑组织研究发现，病人的背外侧的前额皮质大小变小，但椎体细胞的数目不变。另外有报告称在此区域，GABA能中间神经元的数目减少，同样减少的还有神经胶质细胞数目。还有，海马区域的细胞胞体大小和神经纤维网也被发现变小。核磁共振分析发现GABA和谷氨酸水平改变，这表明在忧郁症患者中这些重要神经递质的失调。

     对死后脑组织的神经形态研究受制于组织的状况和固定的情况，不过通过电子显微成像技术，发现忧郁症病人的dlPFC中神经突触数目变少了。支持这种发现的证据是在病人大脑中发现参与神经通讯的蛋白水平降低，这包括谷氨酸受体，突触前囊泡关联蛋白和突触后起着结构和功能的蛋白。大多数情况下，这些分子水平的改变是跟病人的医疗状况相关的。

精神压抑导致神经元萎缩和突触密度降低

      对忧郁和精神压抑的鼠类的研究提供了更加详细的神经元萎缩，突触密度和神经元减少的情况。对老鼠进行长时间的不可预测的压抑刺激（CUS）会使其变其变得忧郁，反应在忧郁后的老鼠有着不正常的行为，这包括忧郁核心的症状快感缺乏。CUS会导致中部PFClayer V中的椎体细胞尖端树突数目减少，突触数目减少，功能降低。其他长时程压抑的办法包括限制压抑也会引起相似的结果，包括PFC神经元和海马CA3区域中椎体细胞的树突密度和复杂程度降低。长时程精神压力还会导致成年鼠海马神经元和中间PFC的神经胶质生成减少，这与对忧郁症患者死后脑组织研究结论一致。

     PFC 椎体神经元的萎缩在限制压抑（20 到30分钟每天）一个星期之后就可以观察到，这说明这些细胞对压抑刺激比较敏感。高强度的社会，环境和工作相关的刺激因素大多数人每天都会经历到，因此很有可能促成很多人大脑中PFC神经元的萎缩。丰富的环境，身体锻炼和抗忧郁药物可以增加树突的复杂程度及其突触密度。相反，长时间的精神压力会导致杏仁核和付隔核中神经元萎缩，这会导致情感，激励和奖赏障碍。

突触稳态和行为失调的机制

     精神压力导致神经元萎缩的原因是未知的。一个可能性是介导这些效果的机制只是在战斗或是逃跑反应中短暂的起作用，但当威胁减弱后就会失去作用。急性的压力在危险环境下是必须的，这有利于把能量供给到特定的器官中进而对最大可能的逃离危险。尽管如此，在连续的长时间或的压力下不断激活相关的生理信号对大脑和身体的很多器官都是有害的。支持这种假设的证据是急性压力可以增强PFC的谷氨酸神经传递和相关的认知能力，但是慢性压力对这些都是起破坏作用的。

研究压力激活系统最常见的研究对象是下丘脑-垂体-肾上腺轴。长时间接触肾上腺糖皮质激素会导致PFC和海马中神经元萎缩，这与慢性精神压抑所起的作用一直。50%的忧郁症患者是由于HPA轴的激活并缺失负调控引起的，这足以表明这个内分泌系统在心境障碍中的重要性。

BDNF. 精神压抑和肾上腺皮质激素可以在影响神经系统的多个方面，但BDNF只是影响到神经元连接的衰退。BDNF在幼儿时期对神经发育起着必要的作用，在成年时期对神经存活和行使功能是必须的。精神压抑和糖皮质激素会降低海马和PFC区域的BDNF水平，并且忧郁症患者大脑中的BDNF水平也降低。相反，抗忧郁药可以增加这些大脑区域的BDNF水平，而抗忧郁药对BDNF缺失的老鼠是不起作用的。BDNF缺失的老鼠更容易受精神压抑的伤害，在海马区域特异性的敲除BDNF并不能造成老鼠忧郁的行为。与在PFC和海马不同的是，BDNF的活性在边缘多巴胺系统产生暴露倾向的作用，这表明BDNF的作用具有区域特异性。

BDNF是一种活动依赖性的营养因子，它本质上是影响树突的复杂性和突触的密度。BDNF的杂合子缺失小鼠表现出的是海马区域神经元树突的长度和分叉减少，这与精神压抑引起的结果是一致的。基因敲进一个人类BDNF的一个变体（val66met）同样是引起PFC和海马中的树突长度变短和突触数目减少，功能降低。

快速起效的抗忧郁药促进突触生成

   最近发现ketamine，一种NMDA受体的拮抗剂，可以产生快速的抗忧郁作用。单剂量的ketamine可以在数小时内缓和忧郁症状并且持续7到10天。Ketamine同样对单相忧郁起作用和减少自杀倾向。Ketamine快速有效的抗忧郁作用主要通过不同的机制，NMDA受体阻断剂，这使其作为治疗忧郁的优势药物。Ketamine通过增加突触连接和突触传递而起到抗忧郁作用，这使得突触再生成为治疗忧郁的主要基础，这也说明突触再生和突触连接减少是引起忧郁的主要病理学基础。

    Ketamine快速的抗忧郁作用在鼠类上模型同样得到证实，在PFClayer V椎体细胞中同样发现快速的蛋白质合成（几个小时内）和突触数目增加，突触传递增强。Ketamine会快速逆转由于长时间忧郁引起的突触密度减少。这些效果主要是通过mTOR信号途径来进行的，注入mTOR的抑制剂rapamycin会阻断这些效果。mTOR信号途径主要是存在与树突和胞体中，它们可以调控蛋白质的翻译，与活动依赖性的，长时程突触再生中所需的蛋白质合成相关。

     Ketamine快速并且短暂性的增加PFC的谷氨酸能神经传递，可能是通过抑制活跃的GABA能中间神经元而引起的，由此导致的大量谷氨酸释放估计是介导了突触的再生。另外，ketamine的突触再生功能在BDNF缺失的小鼠中被阻断。这些发现与在培养神经元中的研究结论一致，认为是谷氨酸能受体介导的突触再生需要突触前释放BDNF，接着BDNF激活了TrkB-mTOR信号途径进而促进蛋白质合成。活跃依赖性释放BDNF同样解释了为什么ketamine比传统的抗忧郁药具有更快速更有效的抗忧郁作用。Ketamine通过EGF2激酶起作用也支持了需要BDNF和其他蛋白质来起到抗忧郁的作用。

           Ketamine还快速增加ARC蛋白的表达，后者是激动蛋白聚化和树突棘扩大所需要的蛋白。Ketamine同样需要一直GSK3.GSK3会使得突触变得不稳固并且在忧郁症患者中表达量增加。  

     Ketamine的快速抗忧郁作用还涉及到皮层和边缘系统，很多研究发现这些大脑区域的谷氨酸传递和突触活性发生了改变。我们发现在中部PFC灌注rapamycin可以有效的阻断ketamine的药效，而在背部的striatum却不能。需要更多的药物阻断研究和局部ketamine灌注来确定介导ketamine作用的大脑区域和射精环路。同样，这些研究都是动物实验模型上的进行的，以后还会在人体上进行更多的脑部成像研究进而更加确认ketamine的临床效果。 

新的快速起作用的治疗靶点

     Ketamine的拟精神病和成瘾性质限制了其作为药物来治疗忧郁症。但是，通过对ketamine的抗忧郁机制研究为治疗忧郁提供了潜在的靶点。临床和基础研究发现NMDA受体2B亚型拮抗剂在行为和突触水平上具有抗忧郁的效果。尽管在临床上，NR2B的特异性药剂并不能像ketamine那样起着快速的抗忧郁作用，这个问题需要解决，同时还要考虑在治疗忧郁蛮症时的效果。因为ketamine的抗忧郁作用主要是通过大量的谷氨酸能神经传递，对提高谷氨酸水平的或是增加突触后谷氨酸能受体的药剂也在研究。阻断突触前的mGluR2/3受体，在行为学上产生需要mTOR途径的快速抗忧郁效果。在培养神经元上，AMPA受体的促进剂可以产生抗忧郁的作用并且也激活了mTOR信号途径，但是需要进一步确认行为学上的效果同样也是需要mTOR信号途径和突触再生。

抑制GSK3同样也起到快速的ketamine式的抗忧郁效果，或是起到增强ketamine效果的作用。其他通过间接增加谷氨酸水平如通过调节GABA能中间神经元放电的方法估计也能起到抗忧郁的作用。如谷氨酸的功能，突触再生和mTOR信号途径在东莨菪碱的抗忧郁机制的作用研究也在进行之中。