深层脑区刺激(DBS)与忧郁症的治疗

（图中，如筷子样的为刺激电极，与之相连的为导线，脉冲发生器在脑外）

         最近一期SCIENCE 的新闻聚焦关注了深层脑区刺激（Deep brain stimulation, DBS）在治疗忧郁症的研究进展。这篇文章主要报告了埃默里大学的Helen Mayberg等人通过刺激忧郁症患者大脑内一个叫做25脑区的部位进行忧郁症的治疗，同时也报导了刺激不同脑区治疗忧郁症的效果，最后对深层脑区刺激进行推广仍然面临的问题和将来发展方向进行了探讨。

什么是深层脑区刺激（DBS）？

       深层脑区刺激指的是通过开颅手术在脑部深处某些特定部位植入刺激电极（大脑起搏器，brain  pacemaker），放置在脑外的脉冲发生器控制着刺激电极，因此可以通过控制脉冲发生器来操控大脑的神经活动。与上个世纪用来治疗癫痫（epilepsy）的皮层切除术相比，深层脑区刺激是可以双向调节的，既可以使得大脑兴奋，促进神经活动；也可以抑制大脑的神经活动。美国食品与药物管理局（FDA）已经批准采用这种方法来治疗一些神经疾病如特发性震颤（essential tremor）,帕金森（Parkinson）和张力失常（dystonia）。

         最先使用深层脑区刺激手术来治疗忧郁症的是亚特兰大埃默里大学( Emory University)的Helen  Mayberg。她大概在12年前在一个忧郁症患者上进行了深层脑区刺激治疗，自从那以来，一共有200个忧郁症患者接受了这个手术，其中有40%-60%的患者有着显著改善的效果。这对那些深受忧郁症折磨，而传统抗忧郁药物（SSRI, 五羟色胺回收阻断剂类药物）不起作用的患者来讲无疑是个让人振奋的好消息。之前一直认为忧郁症是由于大脑内某些神经递质的缺失所引起的，如五羟色胺，或多巴胺；所以治疗的思路是恢复这些神经递质的正常功能，一个方法就是服用这些神经递质的再摄取抑制剂，机理是神经递质被释放后，大部分的神经递质会经过转运体回收到细胞中，而再摄取抑制剂阻断了这些转运体的功能，使得这些神经递质在神经细胞外停留的时间更长，作用时间更长（与神经递质结合的受体在神经细胞表面），比如临床常用的抗忧郁药百忧解（Prozac）就是通过上述机制起作用的。然而越来越多的实验表明忧郁症可能并不是由神经递质失衡引起的，而是由于大脑神经环路出现障碍引起的。而深层脑区刺激很有可能激活或抑制了某些特定的神经环路，因此起到抗忧郁的效果。

哪里是深层脑区刺激的关键部位？

       动物实验表明与忧郁症相关联的大脑区域有海马（hippocampus），前额叶皮层（prefrontal cortex），伏隔核（nucleusaccumbens）,杏仁体（amygdala）等，而这些区域分布在不同的位置，因此选择刺激部位是很关键的。Helen Mayberg 选择刺激的部位叫做布洛曼25区（Brodmann area 25）。Brodmann是位德国的神经学家，在上个世纪初，他按照神经细胞形态的不同把大脑皮层分为52个区域（如下图所示），他认为这些不同区域介导不同的功能。

Brodmann Areas，布洛曼定义的有着不同功能的52个脑区

         Helen  Mayberg 和她的团队最先选择25区作为刺激区域是因为她们觉察到这个区域与忧郁症有着密切的关联。如百忧解（Prozac）能很好的治疗某些忧郁症患者，通过脑部成像可以发现服用百忧解后，这些患者25区的代谢活动减弱，而对百忧解不起反应的患者，他们的25区并不起变化。这表明百忧解估计通过降低25区的神经活动来起到抗忧郁的效果的。反推来说，是由于25区的代谢过强（神经活动过于兴奋）造成了忧郁症。如果能人为的降低25区的神经活动估计就可以治疗忧郁症。

           在形态学上，25区也确实跟很多与忧郁症相关的大脑区域存在着神经纤维连接（如下图）如：伏隔核的核心部位（nucleus accumbens core, 大脑的奖赏中心），中部前额皮层（medialfrontal cortex），杏仁核（amygdala），中缝背核（dorsal raphe）和丘脑的连接核（nucleus reuniens）。

       25区的神经纤维连接图。图中红色区域为25区，蓝色为与25区连接的神经纤维。杆状结构代表刺激电极。

       自从2003年以来，Mayberg和其他团队通过脑部深层刺激25区来治疗超过100个忧郁症患者。其中对30%-40%的患者有着非常好的效果，他们恢复了常人的生活。有人如文中提到的一个妇女叫做LindaPatterson, 在接受脑部深层刺激治疗后，马上就感觉到好转，心境愉悦。另外对30%的患者有着不大的改善，他们仍然感觉到忧郁；而对剩下的20%-25%患者没有任何的改善。尽管很难弄清为什么不同的患者有着不同的效果，但是一个可能的因素是每个人的大脑结构有所不同，神经纤维束分布不同，因此在植入电极位置的细微差异估计会导致刺激不同的神经连接。因此，通过微调刺激电极的位置，Mayberg团队逐步提高了治疗的成功率，据她所说，她团队正在治疗的24个病患中成功率达到75%-80%。

脑部的其他刺激部位及其疗效

       目前进行的脑部深层刺激临床试验中，并不全部是针对刺激布洛曼25区的，如俄亥俄州立大学的神经外科医生Rezai及其他的团队所刺激的部位是腹侧纹状体（ventral striatum），他们选择这个区域是因为美国食品与药物管理局已经批准该区域作为脑部深层刺激手术来治疗强制性障碍（obsessive compulsive disorder）并且他们发现刺激这个区域时可以改变人的心境。腹侧纹状体是很多研究忧郁症的研究人员区域，这个区域包括伏隔核(nucleusa ccumbens, 参与愉快与奖赏中心的）;丘脑的下脚区（inferior thalamic peduncle, 与忧郁症和强制性障碍相关）；外侧缰核（medial habenula, 忧郁的人此区域活跃度较高）。Rezai团队分别对两组患者进行了手术，一组为无效对照组，病人接受的是伪刺激（sham stimulation），另外一组是试验组，病人接受真实的电刺激，16个星期后对两组病人的疗效进行比较，发现这两组病人的疗效并无差别。他们认为也许是16个星期的时间不足以检测到疗效，估计需要更长的时间才起到效果；或许腹侧纹状体并不是治疗忧郁症的正确靶点区域。

另外，有的团队针对的刺激部位是与奖赏效应相关的脑区，如德国波恩大学的神经学家Coenen。 他认为忧郁症患者最重要的症状是快感缺失，他们体会不到即将到来的愉快事件带来的愉悦感，没有了生活的乐趣。因此如果通过刺激奖赏中心，估计就可以让他们重新获得生活中的快感。Coenne所刺激的是与前额皮质（prefrontal cortex,与奖赏相关的脑区域）相连的内侧前脑束（medial forebrain bundle）。在最近发表的一项研究中，他报告说通过刺激内测前脑束，7个忧郁症患者中的6个经过手术后又能重新获得了生活的乐趣。

 其他团队的靶点区域还包括伏隔核（nucleus accumbens）和外侧僵核（lateral habenula）。目前刺激伏隔核的临床试验有一个，共有13个患者参加，之前有 13项相关的研究已经发表。目前刺激外侧僵核的临床试验有一个，共有6个患者参加，之前已有一项相关的研究发表。

脑部深层刺激的刺激位点，已发表的研究和进行着的临床试验情况。

深层脑区刺激的发展方向

        深层脑区刺激来治疗忧郁症最迫切的问题是要了解哪些神经环路障碍导致了忧郁症，只有这样才能针对性的刺激某个神经环路，乃至某类神经细胞进而达到治疗的效果。由于在大脑中，各种各样的神经环路聚合交叉在一起，当刺激一束神经纤维时，会同时刺激不同的神经环路，这种非针对性的刺激估计会导致不良的副作用产生。另外，正如西奈山医院（mount sinai hospital）的神经生物学家 Eric  Nestler所说，这种刺激起到抗忧郁的作用机制仍然是未知的，也不知道这种电刺激对神经网络中的细胞起到的作用。神经网络有着不同形态不同功能的神经细胞组成，某些细胞是兴奋性的，可以使得与之相连的细胞更活跃；而某些细胞是抑制性的，降低了与之相连细胞的活跃度，因此很难弄清楚当刺激一个区域时，特别是25区那样复杂的区域，到底是哪些环路，哪些细胞，什么机制产生了抗忧郁的作用。只有弄清楚了这些，才能特异性地针对具体的神经环路，甚至具体的细胞类型进行刺激，才会更有效的治疗忧郁症。也许在将来，并不需要通告开颅手术，而是在头骨处安装特异性的脉冲发生器就能特异性刺激脑部深处特异性区域。尽管如此，大多数深受忧郁症折磨，而对传统药物无效的患者也不愿意等到那一天，他们愿意接受这种需要开颅，作用机制未知，效果没有绝对保证的深层脑区刺激。