人用狂犬病疫苗发展历史和断代

第一代狂犬病疫苗：神经组织

第二代狂犬病疫苗：细胞培养纯化狂犬病疫苗

第三代狂犬病疫苗：mRNA狂犬病疫苗

狂犬病疫苗经历了从神经组织疫苗（Nerve tissue vaccines, NTV）到细胞培养狂犬病疫苗（cell culture rabies vaccines, CCRV）的历程，至今已有137年的历史，相继经历了不灭活的NTV(19世纪80年代)、灭活的NTV(20世纪初)和CCRV (20世纪60年代)等过程。

1885年，法国微生物学家巴斯德等人研发了世界上第一种可预防人类狂犬病的疫苗。巴斯德将患狂犬病死去的兔子脊髓抽出后自然干燥，发现自然干燥的时间越长，脊髓的毒性就越小。在巴斯德开创性的研究之后的七十多年中，只有神经组织疫苗(NTV)可使用，也就是第一代狂犬病疫苗。对NTV制备方法的改进主要由Fermi和Semple完成，他们使用苯酚部分或完全灭活病毒。巴斯德时代，人们就已经认识到含大脑组织的神经组织疫苗的不良反应，以后证实这种反应可能与神经组织中的髓磷质（myelin）相关。与“巴斯德法则(dogma)”相反，除了疫苗中有髓鞘组织而引起的神经并发症外，固定病毒也可能对人类致病；接种神经组织疫苗可引起高达3‰～8‰的变态反应性脑脊髓炎。之后人们用了75年的时间才证明，免疫后部分患者的瘫痪是由灭活不完全的疫苗株病毒引起。

1956年，Fuenzalida及其同事使用新生小鼠大脑制备无髓鞘疫苗，部分拉丁美洲国家在本世纪初仍在使用这种疫苗。鸭胚疫苗(duck embryo vaccine，DEV)使用在鸭胚中繁殖的病毒制备，大大减少了免疫后不良反应的发生和严重程度，但是鸭胚疫苗的免疫原性比脑组织疫苗弱。因此，人们迫切需要一种具有高免疫原性的狂犬病疫苗，在小剂量应用时也安全、有效，可以用于基础免疫以及暴露后预防。这种疫苗只短暂存在，可以称为前二代狂犬病疫苗。

为了解决神经组织狂犬病疫苗中神经组织引发的安全性问题，Kissling于1958年首先尝试使用原代地鼠肾细胞培养狂犬病毒。1950至1960年代，开发了鸡胚和鸭胚来源的狂犬病毒组织疫苗。随着细胞培养技术的出现，第二代狂犬病疫苗陆续出现，1960-1980年代，还开发了基于原代牛和狗肾细胞、纯化鸭胚细胞和纯化鸡胚细胞的狂犬病疫苗。1961年，Hayfick等人建立了人二倍体细胞株WI-38后，于1974年人二倍体细胞狂犬病疫苗（WI-38、MRC-5）获得批准。1962年：Yasumura和Kawikata开发了Vero细胞系，1985年使用Vero细胞生产的狂犬病疫苗PVRV获得批准(Fournier, 1985)。

随着新技术的出现，已经有公司在开发与第二代细胞培养狂犬病疫苗生产原理完全不一样的疫苗——第三代狂犬病疫苗。第三代狂犬病疫苗可能具有以下特点：1.无细胞培养；2.非全病毒、无病毒灭活；3.全程免疫接种的剂次更少；4.接种后产生的中和抗体更高。未来最可能出现的第三代狂犬疫苗可能是mRNA狂犬病疫苗。目前，中国市场使用的人用狂犬病疫苗均是第二代细胞培养狂犬病疫苗。