• 如果我想前往格罗宁根市(Groningen)学习使用Martini, 我需要担心气候吗?

  不必担心, 气候适宜.

• 前往格罗宁根市的访学有财务支持吗?

  最好是申请一个短期的基金资助, 比如从EMBO项目, 或从你们当地政府来申请. 但是请放心, 不太需要太多花销: 我们办公室的沙发睡觉很舒服, 而且实验室每天都会有很多食物…

• Martini这个名字代表什么?

  Martini是格罗尼根市的昵称, 也是我们开发力场的地方. 格罗尼根市有许多建筑以它以前的守护神圣马丁命名, 比如著名的马提尼塔(如下图).

  

  Martini这个名字同时象征着广为流传的同名鸡尾酒: 怎么样用一些简单的原材料(化学构建模块), 组合出千变万化, 无穷无尽的口味.

  同时, Martini还可以是缩写:

  • MARrink’s Toolkit INItiative (马润克开发的工具包)

  • Maybe A Realistic Theory to Investigate N-body Interactions (可能是一种可以研究多体作用的真实理论)

  其他或更好的缩写征集中…

• 去哪儿能喝到最好的马提尼酒?

  芝加哥市旁边有一家小的工艺蒸馏作坊, Quincy Street Distillery. 他们那儿盛产烈酒, 包括琴酒(gin), 同时作坊里还有个小鸡尾酒吧台. 他们生产一种类似”oude genever”的琴酒, 叫做”Groninger Hoek”, 取自一条芝加哥市荷兰老街的名字(推平又重建后的). 显然这是个双关语: 历史上美国大部分进口的genever酒都产自格罗尼根市; 老街的名字来源于前往芝加哥市定居的格罗尼根移民. 毫无疑问, 用格罗尼根特产的荷兰Style genever酒调制的马提尼世界第一!

  不仅如此, 蒸馏作坊的主人, Derrick Mancini, 同时还是一名阿贡国家实验室的高级研究员, 利用Martini力场来模拟聚合物体系. 所以如果你恰好在附近, 别忘了来Quincy Street Distillery, 品一杯马提尼(http://quincystreetdistillery.com/).

• Martini可以用来研究蛋白质折叠吗?

  不可以. 目前蛋白质的二级结构仍然是模型的输入参数, 直接这意味着在整个模拟过程中蛋白质的二级结构都会保持不变. 但是蛋白质的三级结构会变化, 而且理论上Martini可以较为真实地描述三级结构的变化.

• 如何解释时间尺度?

  Martini动力学比全原子动力学快的原因在于, 粗粒化处理之后的相互作用比原子间的相互作用平滑得多, 精心粒化之后的自由度引起的有效摩擦不存在了. 基于对Martini模型和原子模型扩散常数的比较, 使用CG 相互作用时的有效采样时间约为原子模型的3-8倍. 用Martini模型解释模拟结果时, 我们选取的标准转换因子为4, 这是Martini水模型比真实水模型在扩散动力学中的有效加速因子. 同数量级的整体动力学加速也出现在了一些其他过程中, 包括水的跨膜渗透速率, 脂质分子局部构象空间的采样, 脂质分子进入双层或囊泡的聚集速率. 对其他不同的体系或过程, 加速因子可能差别很大. 尤其是对于蛋白质体系, 对于由粗粒化动力学导致的实际加速我们并没有做详尽的测试, 尽管在rhodopsin体系的模拟中, 发现蛋白质的平移和转动扩散与实验结果吻合很好. 因此, 通常来说, 解释Martini模拟的时间尺度时要小心.

• 怎样在Martini中重新引入原子细节?

  请查看我们教程中有关逆转换工具Reverse Transformation Tool的解释.

• Martini力场可以用于多尺度模拟吗?

  我们开发了一种计算方法, 可以使用虚拟位点来做杂化模拟, 参考文献[1, 2], 但是目前这种方法只对相对比较简单体系有效(比如丁烷). 我们正在努力改进中…

  [1] A.J. Rzepiela, M. Louhivuori, C. Peter, S.J. Marrink. Hybrid simulations: combining atomistic and coarse-grained force fields using virtual sites. Phys. Chem. Chem. Phys., 13:10437-10448, 2011. 摘要[2] T.A. Wassenaar, H.I. Ingólfsson, M. Prieß, S.J. Marrink, L.V. Schäfer. Mixing Martini: electrostatic coupling in hybrid atomistic-coarse-grained biomolecular simulations. J. Phys. Chem. B, 117:3516-3530, 2013. 开放获取

  对连续的多尺度模拟, 可以参考上文的分辨率转换部分.

  我们同时探索了AdResS(Adaptive Resolution Simulation, 自适应分辨率模拟)和Martini相结合的用法:

  [3] J. Zavadlav, M. Nuno Melo, S.J. Marrink, M. Praprotnik. Adaptive resolution simulation of an atomistic protein in MARTINI water. J. Chem. Phys.,140:054114, 2014. 开放获取

  未完待续…!

• 除了Gromacs, 还有其他软件支持Martini力场吗?

  是的. NAMD, GROMOS均内置了Martini力场, 目前我们正在尝试将它移植到CHARMM. 商业化软件Material Studio也可以使用简化版的Martini力场. 请注意, 与GROMACS中的实现相比, 这些软件包中Martini力场的实现可能存在差别(程度未知). 因此, 在其他软件中使用Martini时, 要谨慎一些.

• mdp文件中应该使用哪些选项?

  可参考示例mdp文件中推荐的参数值, 以及下面有关特定参数的说明.

• 时间步长可以设置多大?

  Martini参数化时使用的时间步长在20-40 fs范围内. 能否可以使用40 fs或不得不使用更小的时间步长, 取决于你的体系, 以及你对粗粒度模型的态度, 解释如下:

  首先, MARTINI力场不是原子细度的力场. 模型背后有许多假定, 其中主要的一项是忽略了一些原子自由度. 其结果是, 粒子之间的相互作用是有效的, 并且能量形貌高度简化. 简化了的能量形貌使得采样速率大幅度增加, 但其代价是失去了对细节的描述. 这使得CG模型通常十分强大. 因此, 需要强调的是, 对于能量形貌, 我们不应该以尽可能精确的方式进行采样, 而应该以尽可能高效的方式采样. 这一点与传统的全原子模型相反, 对全原子模型, 能量形貌更真实, 精确的积分方案更重要. 实践中, 相比于精确的原子模拟, Martini模型固有的”模糊性”使得虚假小能阱或小能源的出现成为一个不那么重要的问题. 其次, 最重要的是, 相比于时间步长, 结构特性是非常稳健的; 40 fs的时间步长对所研究体系的结构性质没有显著的影响. 此外, 热力学性质, 如溶剂化自由能对时间步长的大小也不是很敏感. 因此, 如果你的目标是快速生成典型的系综, 使用大的时间步长似乎可以接受.

  基于以上的两点讨论, 我们认为在Martini力场中可以使用大于10 fs的时间步长. 尽管人们可以争辩第一个论点(即CG模拟能力中的”理想性”与”实用性”的观点), 第二个论点(即结构和热力学性质对时间步长大小的不敏感性)意味着将时间步长减少到10 fs或以下是浪费计算时间. 另一方面, 对某些体系, 大于或等于40 fs的时间步长可能有些超过极限了. 因此, 为稳妥起见, 我们推荐将时间步长设为20-30 fs, 同时使用更大的邻区列表截断(到1.4 nm).

  当然, 每个人都应该检查结果是否会由于选项不同而有所偏差. 考虑到最大简化来自相互作用势的层次, 所以最好与用更细模型得到的结果做比较.

  请看以下两篇文献中对粗粒化模拟中使用大时间步长的讨论:

  [1] M.Winger, D. Trzesniak, R. Baron, W.F. van Gunsteren. On using a too large integration time step in molecular dynamics simulations of coarse-grained molecular models, Phys. Chem. Chem. Phys., 2009, 11, 1934-1941.

  [2] S.J. Marrink, X. Periole, D.P. Tieleman, A.H. de Vries. Comment on using a too large integration time step in molecular dynamics simulations of coarse-grained molecular models. Phys. Chem. Chem. Phys., 12:2254-2256, 2010.

• 温度和压力控制中应该使用什么耦合时间?

  好的温度控制可以使用Berendsen方法, 耦合常数的数量级为τ= 1 ps. 可以通过减小温度耦合常数至0.1 ps得到更好的温度控制. 尽管使用这样紧的耦合(τ接近于时间步长), 人们不能再说这是一种弱的耦合方案.

  同样地, 压力可采用Berendsen方法进行控制, 耦合常数的范围在1-5 ps之间, 典型的压缩系数为10^-4-10^-3 bar^-1. 需要注意的是, 为了估算CG模拟的压缩系数, 你应该使用Parrinello-Rahman耦合方法.

• 需要多久更新一次配对列表(pairlist)以及配对列表截断(pairlist cutoff)应该设置多大?

  由于使用了移位势, 即使使用大的时间步长, 粒子离开/进入邻区列表所产生的噪音也不是很大. 实践中, 采用的邻区列表截断(neighbourlist cutoff)等于非键截断(1.2 nm)时, 每十步更新一次也可以. 然而, 为了改善能量守恒性, 或避免局部过热/过冷, 你可以提高更新频率, 或增加邻区列表截断(到1.4 nm). 后者在计算上花费更少, 并具具有更好的能量守恒性(参看[1]).

  [1] S.J. Marrink, X. Periole, D.P. Tieleman, A.H. de Vries. Comment on using a too large integration time step in molecular dynamics simulations of coarse-grained molecular models, Phys. Chem. Chem. Phys, 12:2254-2256, 2010).

• 应该使用哪个截断(cutoffs)?

  在Martini模型中, 对于非键作用, 使用标准的截断(cutoff)方案: LJ相互作用在0.9-1.2 nm的范围内被调整为0, 静电相互作用的调整范围为0.0-1.2 nm. 要更详细地了解移位函数, 可以参看下面问题的回答. 对非键截断的处理是力场参数化的一部分, 因此我们推荐不要去碰这些值, 因为这可能会改变力场的整体平衡.

• 使用了哪个移位函数?

  Gromacs中使用的移位函数 ΦΦ 如下所示:

  <span class="MathJax" id="MathJax-Element-2-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" display="block"><mtable columnalign="right left right left right left right left right left right left" rowspacing="3pt" columnspacing="0em 2em 0em 2em 0em 2em 0em 2em 0em 2em 0em" displaystyle="true"><mi mathvariant="normal">&#x03A6;&#x03B1;<mo stretchy="false">(r<mo stretchy="false">)=<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">1r&#x03B1;&#x2212;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">A3<mo stretchy="false">(r&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)3&#x2212;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">B4<mo stretchy="false">(r&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)4&#x2212;C;rshift&#x2264;r&#x2264;rcut<mi mathvariant="normal">&#x03A6;&#x03B1;<mo stretchy="false">(r<mo stretchy="false">)=<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">1r&#x03B1;&#x2212;C;r&#x2264;rshiftA=&#x03B1;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD"><mo stretchy="false">(&#x03B1;+1<mo stretchy="false">)rshift&#x2212;<mo stretchy="false">(&#x03B1;+4<mo stretchy="false">)rcutrcut<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD"><mo stretchy="false">(&#x03B1;+2<mo stretchy="false">)<mo stretchy="false">(rcut&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)2B=&#x2212;&#x03B1;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD"><mo stretchy="false">(&#x03B1;+1<mo stretchy="false">)rshift&#x2212;<mo stretchy="false">(&#x03B1;+3<mo stretchy="false">)rcutrcut<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD"><mo stretchy="false">(&#x03B1;+2<mo stretchy="false">)<mo stretchy="false">(rcut&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)3C=<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">1r&#x03B1;&#x2212;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">A3<mo stretchy="false">(r&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)3&#x2212;<mrow class="MJX-TeXAtom-ORD">B4<mo stretchy="false">(r&#x2212;rshift<mo stretchy="false">)4" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">Φα(r)Φα(r)ABC=1rα−A3(r−rshift)3−B4(r−rshift)4−C;rshift≤r≤rcut=1rα−C;r≤rshift=α(α+1)rshift−(α+4)rcutr(α+2)cut(rcut−rshift)2=−α(α+1)rshift−(α+3)rcutr(α+2)cut(rcut−rshift)3=1rα−A3(r−rshift)3−B4(r−rshift)4Φα(r)=1rα−A3(r−rshift)3−B4(r−rshift)4−C;rshift≤r≤rcutΦα(r)=1rα−C;r≤rshiftA=α(α+1)rshift−(α+4)rcutrcut(α+2)(rcut−rshift)2B=−α(α+1)rshift−(α+3)rcutrcut(α+2)(rcut−rshift)3C=1rα−A3(r−rshift)3−B4(r−rshift)4

这里, <span class="MathJax" id="MathJax-Element-3-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">&#x03B1;" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">αα 表示LJ项(<span class="MathJax" id="MathJax-Element-4-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">&#x03B1;" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">αα=6,12)或库伦项(<span class="MathJax" id="MathJax-Element-5-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">&#x03B1;" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">αα=1)各自的阶数. 在 <span class="MathJax" id="MathJax-Element-6-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">rshift" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">rshiftrshift 和截断距离 <span class="MathJax" id="MathJax-Element-7-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">rcut" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">rcutrcut 之间, 势能和力都连续平滑地衰减至0. Martini力场参数化时使用的 <span class="MathJax" id="MathJax-Element-8-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">rshift" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">rshiftrshift 为0.9(对LJ)或者0(对库伦), <span class="MathJax" id="MathJax-Element-9-Frame" tabindex="0" data-mathml="<math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">rcut" role="presentation" style="margin:0px;padding:0px;display:inline;line-height:normal;text-align:left;word-spacing:normal;word-wrap:normal;float:none;direction:ltr;max-width:none;max-height:none;min-width:0px;min-height:0px;border:0px;position:relative;">rcutrcut 为1.2 nm.

• 使用Martini时, 可以使用PME或反应力场吗?

  原则上是可以的, 尽管Martini力场参数化时使用短程移位静电相互作用. 使用反应力场(也可等效为移位势能)可能不会对模拟有太大影响. 另一方面, PME可能导致模拟行为显著不同, 在某些应用中可能更真实(如在枝状聚合物[1]和抑菌多肽[2]攻击脂质双层膜的模拟中可以看到真实的膜孔). 需要注意的是, Matini模型中的静电相互作用并不是很精确, 尤其整个系统的屏蔽被设为均匀的, 具有相同的屏蔽常数15. 当使用PME时, 请确保体系的性质仍然是合理的.

  然而, PME可以与极化Martini水模型结合使用[3], 并且是合理的, 因为静电相互作用更真实.

  [1] H. Lee and R. G. Larson, J. Phys. Chem. B, 2008, 112, 7778-7784 [2] A.J. Rzepiela, D. Sengupta, N. Goga, S.J. Marrink, Faraday Discuss., 2010, 144, 431-443. [3] S.O. Yesylevskyy, L.V. Schäfer, D. Sengupta, S.J. Marrink, PLoS Comp. Biol, 6:e1000810, 2010. 开放获取

• 可以使用Martini计算自由能吗?

  是的, 可以!

• 模拟崩溃了, 我该如何处理?

  下面的一系列建议会有助于稳定你的体系:

  • 一定程度上减小时间步长, 有些体系只需要使用20 fs而不是30-40 fs. 如果低于20 fs其他方面可能会出错.

  • 增加邻区列表的更新频率和/或邻区列表截断值的大小.

  • 建议在能量最小化时用(刚性)键代替约束

  • 用约束代替刚性键, 可以增加稳定性并使用较大的时间步长. 刚性键一般指力常数大于等于10000 kJ mol^-1 nm^-2的键.

  • 对于β片, 你可以尝试使用距离约束, 创建itp的脚本中有这一选项. 如果蛋白质一直崩溃, 可以尝试使用ELNEDYN为蛋白质添加弹性网络.

  • 检查你的拓扑文件, 里面可能存在相互冲突的键合势能. 同时确保排除合理(最近的一定要排除在外, 但有时也会排除第二或第三邻近的)

• 求助: 我的水凝固了

  不合理的水凝固现象对目前的参数(版本2)而言是个众所周知的问题. 我们之前的工作对此进行过说明和讨论[1,2,3]. 请记住以下几点:

  i) 尽管水的LJ参数(ε=5.0 kJ/mol, σ=0.47 nm)会使其进入LJ相图的固态区域, 但使用移位势减少了长程吸引部分. 这样, 粗粒化的水比标准的LJ粒子更具有流动性.

  ii) 我们之前[2]确定了粗粒化水的凝固温度为290+/-5 K. 尽管这个值不可否认地高于它的实际值, 在大多数应用中只要没有形成成核位点, 就不会观察到凝固现象. 除更低温度下进行的模拟外, 对成核位点已经出现(固体表面, 或有序双层表面都可以作为成核位点)或周期性增强了长程有序性的体系(如对小体积水)下, 快速凝固是个潜在问题.

  iii) 在因凝固导致问题的情况下, 一个简单且实用的解决方法是使用抗凝固粒子. 这种办法适用于一些情况, 但与固体支持联合使用时可能又会出现问题. 因此, 请仔细检查你的抗凝固粒子不会形成团簇. 你也可以使用极化水模型, 这种模型有更低的融化温度[4].

  总之, Martini水的凝固明显不理想, 还有提升空间. 在MARTINI力场的未来版本中我们打算使用更软, 带有可调宽度的势能函数来扩大水模型的液态范围.

  [1] S.J. Marrink, H.J. Risselada, S. Yefimov, D.P. Tieleman and A.H. de Vries. The MARTINI force field: Coarse grained model for biomolecular simulations. J. Phys. Chem. B, 2007, 111, 7812-7824.

  [2] S.J. Marrink, A.H. de Vries and A.E. Mark, Coarse grained model for semiquantitative lipid simulations, J. Phys. Chem. B, 2004, 108, 750-760.

  [3] S.J. Marrink, X. Periole, D.P. Tieleman, A.H. de Vries. Comment on using a too large integration time step in molecular dynamics simulations of coarse-grained molecular models. Phys. Chem. Chem. Phys., 12:2254-2256, 2010. 摘要

  [4] S.O. Yesylevskyy, L.V. Schäfer, D. Sengupta, S.J. Marrink. Polarizable water model for the coarse-grained Martini force field. PLoS Comp. Biol, 6:e1000810, 2010. 开放获取

• 求助: 我的蛋白质开始变形

  对你的粗粒化蛋白使用弹性网络. 参见ELNEDYN教程.

• 求助: 我的囊泡不能融合

  好吧, 一些囊泡可能不会融合, 所以你也许该降低期望……然而, 如果你使用Marniti 2.0及更高版本, 可能存在一个虚假的融合势垒. 为使离子的溶剂化自由能在近极性介质中更接近实际情况, 在2.0版本中Q型粒子和C1/C2粒子间的相互作用被改为”超级排斥”类型. 其中Q粒子(或C粒子, 取决于你的看法)的有效尺寸增加到0.6 nm, 远大于标准的相互作用尺寸0.47 nm. 这有效地防止了离子溶解于近极性溶剂中, 如双层的内部. 然而, 这同时也带来了不利影响, 即阻碍了脂质尾部伸展指向并穿过脂/水界面. 对于囊泡融合来说第一个势垒是支撑物的形成, 它是由脂质尾部的伸展所触发的……

  为消除这人为造成的假象, 可以简单地将Q-C1/C2相互作用改回到它们正常的”排斥”相互作用模式, 但需要认识到, 这也将影响离子的穿膜能力. 如果你想看到离子存在情况下的融合现象, 你可能需要添加不同的粒子类型, 以便区分脂质分子头部的Q位点以及离子的Q位点……

  请参考: [1] D. Mirjanian, A.N. Dickey, J.H. Hoh, T.B. Woolf, M.J. Stevens. Splaying of Aliphatic Tails Plays a Central Role in Barrier Crossing During Liposome Fusion. J. Phys. Chem. B 2010, 114, 11061-11068, 该文献中使用了上面提到技巧.

• 我不能登录论坛或发布话题

  为了能够在Martini论坛上发布话题, 你必须先登录: 在”User Platform”菜单中, 选择”Login to Forum”. 为了可以登录, 你必须先注册一个用户名. 点击页面底部的”Register”链接并提供必要的个人信息. 系统会发送一封电子邮件到提供的地址, 其中包含激活链接. 如果未收到邮件, 请检查你的垃圾邮件文件夹!

• 还有其他问题的话, 我该和谁联系?

  如果你不能在任何地方(FAQ, 用户平台, 教程讲解……)找到解决问题的方法, 或者遇到了从未报告过的问题, 请发邮件给我们: cgmartini@rug.nl