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人类骨骼肌的秘密：内分泌功能
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现在知道，骨骼肌是营养储存、能量利用和运动的主要场所，是体力活动对人体健康影响的中心（1）。骨骼肌也是一个内分泌器官，产生和释放肌动因子（myokines）以响应收缩，这可以影响其他组织和器官的代谢。因此，在骨骼肌收缩活动和其他组织和器官的代谢之间建立了可能的联系（2）。
1. 骨骼肌作为内分泌器官的组织基础
人体的器官由不同的组织组成，而组织主要由细胞组成，多个不同的器官组成系统，而人体由多个不同的系统组成。前文介绍了骨骼肌系统（https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1409722.html），全身有600多块大小不一的骨骼肌，每一块完整的骨骼肌有肌肉组织，同时包含肌腱（肌腱是属于结缔组织）。肌肉组织由多种类型的细胞组成，包括成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞、血管内皮细胞、运动神经元和结缔组织。所以多个组织组成器官，一块完整的骨骼肌属于器官。是器官就得有功能，科学家们现在明白，骨骼肌不是一个简单的被动效应器，而是一个内分泌器官，它通过循环产生和释放各种类型的生物分子(肌动因子)到达目标器官，并以自分泌或旁分泌的方式为自己服务。在这些骨骼肌构成细胞中，不仅肌细胞(肌纤维)，而且包括卫星细胞在内的周细胞已被报道与周围细胞具有与生物活性因子分泌有关的信号相互作用（3，4）。
2. 骨骼肌作为内分泌器官的早期观察
从新陈代谢的角度来看，骨骼肌是氨基酸和碳水化合物等重要组成部分的储存场所。它还有助于从肌肉中释放氨基酸，并在禁食期间维持血糖水平（5）。肌肉细胞可能产生和释放体液因子的想法可以追溯到脂肪组织作为内分泌器官之前的许多年。在上个世纪的大部分时间里，研究人员试图将肌肉收缩和体液变化联系起来，并假设骨骼肌细胞具有一种“体液”因子，这种因子可以在收缩过程中随着葡萄糖需求的增加从骨骼肌中释放出来（2，6，7）。多年来，对运动中调节中枢兴奋性或敏感性变化的启动和维持的刺激的研究一直在进行。由于缺乏更精确的知识，它被称为“工作刺激”（the work stimulus）、“工作因素”（the work factor）或“运动因子”（the exercise factor）。换句话说，对于肌肉和运动生理学家来说，一个巨大的挑战就是确定肌肉如何向中央和外围器官发出信号（8）。
1998年，Ostrowski等人在运动后获得的人肌肉活组织检查中检测到细胞因子白细胞介素6(IL-6)的表达增加（9），Steensberg等人在2000年发现这种增加并伴随着这种肌肉衍生的 IL-6释放到循环中（10），先后这两个发现被认为是一个新的研究领域的起点（11）。2003年，Pedersen 等人提出，由肌纤维产生、表达和释放并发挥内分泌作用的细胞因子或其他肽应归类为肌动因子（8，12，13）。自那时以来，肌动蛋白的列表不断增加，分类已经变得更加宽松地解释为包括在骨骼肌中产生的任何分泌蛋白质，无论其以自分泌，旁分泌或内分泌方式起作用（图1）（12）。
早期关于运动因子概念的观点是基于这样一个事实，即收缩骨骼肌介导不通过神经系统介导的其他器官的代谢和生理反应。也就是说，对没有传入或传出脉冲的嵴髓损伤瘫痪患者的肌肉进行电刺激，会引起许多与未受伤患者相同的生理变化。因此，收缩的骨骼肌必须能够通过体液因子与其他器官进行交流，这些体液因子在体力活动期间被释放到循环中。这些因素可能直接或间接影响其他器官的功能，如脂肪组织，肝脏，心血管系统和大脑（12）。
图1 肌肉产生和释放肌动因子的发现为理解
一些将身体活动与防止过早死亡联系起来的分子机制提供了概念基础。
3. 脂肪因子的功能助力骨骼肌作为内分泌器官的研究
自1980年代中期开始，主要由于对脂肪组织的广泛研究，关于激素调节健康和疾病代谢的观点发生了显著的变化（12）。因为人们认识到脂肪组织不仅仅是脂肪的储存位点，而是分泌大量激素的内分泌器官（14）。随着作为循环因子的脂肪因子列表的逐步增加，研究发现，除了脂联素之外，脂肪细胞产生的大多数因子是促炎性的，例如 TNF，CCL2和 PAI-1，并且对于肥胖诱导的代谢和心血管疾病的发展可能有害。基于这种理解，科学家们提出了一个重要的问题，即哪些组织可以起到保护作用？并且可以平衡脂肪细胞产生的促炎因子（15，16）。尽管脂肪因子作为循环因子对代谢活性组织的作用一直是许多研究的焦点，但已观察到，在肌肉收缩期间，肌肉细胞经历了生理学和病理生理学中细胞静止的最显着的改变。此外，运动影响多个器官的新陈代谢和功能。因此推断，肌肉可能是分泌分子的重要来源，具有局部或内分泌作用（12）。
既往研究表明，即使是短时间的缺乏运动也会引起新陈代谢的变化，包括胰岛素敏感性降低，餐后脂质代谢减弱，肌肉质量减少和内脏脂肪组织的积累。这种异常可能代表了运动减少和慢性疾病进展风险增加和过早死亡之间的联系（12）。身体不活动增加了2型糖尿病，心血管疾病，结肠癌，绝经后乳腺癌和骨质疏松症的风险。一个合理的解释是，骨骼肌可能通过运动分泌的蛋白质起到一些既定的保护作用，这些分泌蛋白可以抵消促炎性脂肪因子的有害影响(图2)（12，17-19）。
图2: 脂肪因子和肌动蛋白之间的相互作用代表了阴阳平衡
特别是在肥胖的情况下，脂肪组织分泌脂肪因子，这有助于建立一个慢性炎症环境，促进病理过程，如动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。骨骼肌能够产生肌动因子，从而带来锻炼的一些健康益处。这种肌动蛋白可以抵消促炎性脂肪因子的有害作用。
骨骼肌约占瘦男性和瘦女性体重的40% ，因此，构成了非肥胖人类最大的器官。在2010年之前的十年中，肌肉细胞已被确定为具有高分泌能力的细胞，以支持脂肪细胞是主要内分泌细胞的概念。肌细胞被认为具有产生数百种分泌因子的能力（14，20，21）。
4. 骨骼肌内分泌功能的验证
尽管骨骼肌通常不被认为是分泌器官，但是几条证据表明骨骼肌细胞分泌许多蛋白质，可能通过组成型分泌途径。骨骼肌分泌的蛋白质既可以释放到血液中，产生全身作用，也可以通过自分泌/旁分泌环作用于肌肉细胞（14）。骨骼肌作为一个分泌器官的鉴定创造了一个新的范例: 肌肉产生和释放肌动因子，它以类似激素的方式工作，并对远处的器官发挥特定的内分泌作用。由骨骼肌产生的其他不释放到循环中的蛋白质可以通过自分泌或旁分泌机制发挥作用，对肌肉本身内的信号传导途径发挥作用。因此，肌动因子可以参与介导运动的多种健康益处（图3）（2，13，22）。
图3 Auto-, para- and endocrine effects of myokines
描述了肌动因子在骨骼肌和其他器官产生和释放的生理后果的一些例子
描述了肌动因子在骨骼肌和其他器官产生和释放的生理后果的一些例子
4.1 组学研究
从人类骨骼肌释放的内源性因子作为运动预防和治疗效果的激素样介质的想法已经启动了蛋白质组学和转录组学分析方法，以阐明骨骼肌分泌组的组成并鉴定新的肌动因子。将全局和靶向蛋白质组学分析应用于培养的原代人肌管的分泌组以提供分泌蛋白的全面描述(23-26)。在培养的原代人肌管分泌组中鉴定的1000多种蛋白质中约有三分之二被预测或被注释为推定的分泌蛋白质，强调了骨骼肌作为内分泌器官的效力(27)。对这些蛋白质的功能分析表明，它们在骨骼肌发育和再生、细胞外间质(ECM)组织和血管生成中具有重要的旁分泌功能。至少一部分未被分配为潜在分泌形式的蛋白质在微泡中如外泌体中被携带(25)。
许多研究小组对肌细胞分泌组的鉴定作出了贡献。在多细胞生物中，分泌蛋白在细胞间通讯中起着关键的调节作用。骨骼肌分泌的蛋白质可以通过自分泌/旁分泌循环局部作用于肌肉细胞和周围组织如肌肉血管，或者可以释放到血流中，从而产生全身效应。Bortoluzzi 等人筛选了6,255个在正常人骨骼肌中表达的基因产物。他们报道，由此产生的推定的骨骼肌分泌组由319个蛋白质组成，其中包括78个仍未表征的蛋白质。这是第一个由计算机分析产生的人类骨骼肌分泌组（14）。Yoon 等人研究了分化的 L6大鼠骨骼肌细胞，共鉴定出254种蛋白质，其中153种被归类为分泌蛋白质。在 Henningsen 等人的一项研究中，使用定量蛋白质组学平台来搜索在小鼠 C2C12骨骼肌细胞分化过程中分泌的因子。CC 趋化因子家族的成员在分化过程中表现出高度独特的分泌模式（28）; Norheim 及其合作研究者在培养的人肌管条件培养基中通过蛋白质组分析共检测到236种蛋白质，逆转录 PCR 分析显示，15种分泌的肌肉蛋白经过11周的力量训练后，在健康志愿者的股外侧肌和/或斜方肌中mRNA表达显著增强（12，29）。
这些研究都没有提供运动引起的肌动因子释放到肌肉组织液或循环系统的完整图像。一种解释是，血浆和组织液代表了蛋白质组学分析中最具挑战性的两种分泌组，因为一些高度丰富的蛋白质物种负责99%的蛋白质含量，并且这些蛋白质掩盖了其他蛋白质（11）。迄今为止分配的具有假定内分泌功能的运动调节的肌动因子的大部分通过靶向方法来确定，在一次急性运动后或训练后分析人类骨骼肌活组织检查和血浆中的转录物和蛋白质水平。表1给出了运动调节的人类肌动因子与运动介导的骨骼肌或血浆中mRNA和蛋白质丰度变化的概述。骨骼肌分泌的蛋白质通常可以从多种细胞中释放出来，包括免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、骨细胞、肝细胞和脂肪细胞。因此，运动后或在原代人类肌肉细胞上清液中这些蛋白质的全身浓度升高仅表明，而不能证明运动调节的肌动因子的存在。该列表主要由细胞因子、生长因子和 ECM 的调节剂或成分组成（11）。
Table 1.Regulation of myokines following exercise in humans
Myokine | Release: cultured muscle cellsa | Response to exercise (E) or training (T) in humansb | |||||||
Muscle mRNA | Muscle protein | Plasma/serum | Muscle release | ||||||
ANGTPL4 | Staiger et al. 2009 | E:↑ | Catoire et al. 2014a | E:↑ | Catoire et al. 2014a | E:↑ | Kersten et al. 2009 | ||
Apelin | Besse-Patin et al. 2014 | T:↑ | Besse-Patin et al. 2014 | T:↑ | Kadoglou et al. 2012 | ||||
BDNF | Le Bihan et al. 2012 | E:↑ | Matthews et al. 2009 | E:↑ | Matthews et al. 2009 | E:↑ | Ferris et al. 2007; Saucedo Marquez et al. 2015 | ||
CCL2 | Raschke et al. 2013a; Scheler et al. 2013 | E:↑ | Tantiwong et al. 2010; Catoire et al. 2014b | E:↑ | Hubal et al. 2008; Della Gatta et al. 2014 | E:↑ | Peake et al. 2005; Andersson et al. 2010 | Int | Rue et al. 2014 |
CHI3L1 | Le Bihan et al. 2012; Hartwig et al. 2014 | E:↑ | Gorgens et al. 2016 | E:↑ | Gorgens et al. 2016 | ||||
CTGF | Le Bihan et al. 2012; Hartwig et al. 2014 | E:↑ | Heinemeier et al. 2013; Catoire et al. 2014b | E:↑ | Kivela et al. 2007 | ||||
CTSB | Norheim et al. 2011; Hartwig et al. 2014 | T:↑ | Norheim et al. 2011 | T:↑ | Moon et al. 2016 | ||||
CYR61 | E:↑ | Catoire et al. 2014b; Hansen et al. 2015b | E:↑ | Kivela et al. 2007 | |||||
Decorin | Kanzleiter et al. 2014 | E:↑ | Heinemeier et al. 2013 | E:↑ | Kanzleiter et al. 2014 | ||||
Fractalkine | E:↑ | Catoire et al. 2014b; Della Gatta et al. 2014 | E:↑ | Stromberg et al. 2016 | E:↑ | Catoire et al. 2014b | |||
FSTL1 | Gorgens et al. 2013 | T:↑ | Norheim et al. 2011 | E:↑ | Gorgens et al. 2013 | ||||
IGF1 | Le Bihan et al. 2012 | E:↑ | Bamman et al. 2001; Hameed et al. 2003 | E:↑ | Bang et al. 1990; Cappon et al. 1994 | A-V | Brahm et al. 1997 | ||
IL-6 | Bartoccioni et al. 1994 | E:↑ | Ostrowski et al. 1998b | E:↑ | Hiscock et al. 2004 | E:↑ | Ostrowski et al. 1998a | A-V | Steensberg et al. 2000 |
IL-7 | Haugen et al. 2010 | T:↑ | Haugen et al. 2010 | E:↑ | Andersson et al. 2010 | ||||
IL-8 | Raschke et al. 2013a; Scheler et al. 2013 | E:↑ | Chan et al. 2004; Louis et al. 2007; Covington et al. 2016 | E:↑ | Della Gatta et al. 2014 | E:↑ | Nieman et al. 2001; Andersson et al. 2010 | Int | Rue et al. 2014 |
IL-10 | Scheler et al. 2013; Hartwig et al. 2014 | E:↑ | Nieman et al. 2003 | E:↑ | Smith et al. 2000 | Int | Rue et al. 2014 | ||
IL-15 | Raschke et al. 2013a | E:↑ | Nielsen et al. 2007 | T:↑ | Rinnov et al. 2014 | E:↑ | Riechman et al. 2004; Tamura et al. 2011 | Int | Pierce et al. 2015 |
IL-1RN | E:↑ | Nieman et al. 2003 | E:↑ | Ostrowski et al. 1998a; Peake et al. 2005 | Int | Rue et al. 2014 | |||
Irisin | T:↑ | Bostrom et al. 2012 | T:↑ | Jedrychowski et al. 2015 | |||||
LIF | Broholm et al. 2011 | E:↑ | Broholm et al. 2008; Covington et al. 2016 | ||||||
Myostatin | Hittel et al. 2009 | E,T:↓ | Louis et al. 2007; Heinemeier et al. 2013; Hjorth et al. 2016 | T:↓ | Hittel et al. 2010 | T:↓ | Walker et al. 2004; Hittel et al. 2010 | ||
NAMPT | Le Bihan et al. 2012 | T:↑ | Alfieri et al. 2015 | T:↑ | Costford et al. 2010; Brandauer et al. 2013 | E:↑ | Ghanbari-Niaki et al. 2010 | ||
S100A9 | E:↑ | Mortensen et al. 2008 | E:↑ | Fagerhol et al. 2005; Mooren et al. 2006 | A-V | Mortensen et al. 2008 | |||
SPARC | Norheim et al. 2011 | T:↑ | Hjorth et al. 2015 | E:↑ | Aoi et al. 2013 | ||||
VEGF | Raschke et al. 2013a; Scheler et al. 2013 | E:↑ | Gavin et al. 2004 | E:↑ | Hoier et al. 2013 | E:↑ | Wahl et al. 2011 | Int | Hoier et al. 2013 |
说明：E:↑(↓), 急性运动后增加(减少); T:↑(↓), 训练后增加(减少) ; A-V, 运动肌肉净释放到血浆中; Int, 急性运动期间或之后运动肌肉组织液浓度增加
a 体外释放未受刺激的人骨骼肌细胞。b 显示的只是运动或训练后各自肌动因子的调节被检测到的研究。当存在大量的研究时，只包括最初的重要贡献之一。
4.1 运动调节的肌动蛋白
根据以下标准提出了“运动因子”作为肌动因子亚组的定义(30): “运动因子”由运动调节，随后释放到循环中以发挥远端作用（图3）。非运动因子肌动蛋白不一定受肌肉收缩控制，可能没有系统功能。重要的是，肌动蛋白不必完全由骨骼肌产生-事实上，目前描述的绝大多数肌动蛋白也存在于其他组织中(30)。最后，“运动因子”可以根据其分泌模式进一步分层为急性或慢性，因为骨骼肌在急性或长期训练后在远端组织中引起显着不同的表型后果(31)。基于这些标准和完整证据链的存在，Catoire和Kersten提出IL-6，SPARC，Angptl4，CX3CL1和 CCL2作为肌动蛋白，具有构成人类“运动因子”的最高潜力(30)。
对于几种细胞因子，包括 IL-6，IL-8，IL-10，IL-15，CC 趋化因子配体(CCL)2，IL-1受体拮抗剂，钙卫蛋白S100A9和血管内皮生长因子(VEGF)，提供了运动诱导的人类肌肉产生和分泌的实验证据，运动后骨骼肌中的组织液浓度增加或以动静脉差异测量的骨骼肌净释放(表1)。对于血管生成素样4(ANGPTL4)，脑源性神经营养因子(BDNF)，结缔组织生长因子(CTGF)，富含半胱氨酸的血管生成蛋白61(CYR61)，factalkine和烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)，描述了急性运动或训练后人骨骼肌中至少增加的mRNA和蛋白质丰度。在单腿膝关节伸肌运动或划船30分钟后，肌肉组织液中的细胞因子增加，并且可能独立于转录反应而发生(32)。然而，如CTGF，CYR61，IL-8，IL-15，LIF和VEGF的转录物或蛋白质水平升高并不总是与全身浓度增加平行(33,34)。
虽然早期的研究表明IL-6mRNA 在骨骼肌活检样品中增加，但是他们并没有证明骨骼肌是收缩诱导的IL-6增加的来源。然而，一些证据支持IL-6在运动过程中由肌肉细胞产生的观点。在大鼠运动模型中，使用定量竞争性逆转录(RT)-PCR方法(35)证实了肌肉内(i.m.) IL-6基因表达在运动反应中增加的观察结果。电刺激大鼠的一条后腿进行偏心或同心收缩，而另一条腿保持静止。偏心和同心收缩均导致运动肌中IL-6mRNA水平升高，而静息腿中L-6mRNA平没有升高。因此，似乎局部IL-6产生与肌肉收缩有关，并不是由于全身效应，因为IL-6 mRNA仅在运动腿的肌肉中升高，而不是在另一个静息腿中。IL-6和IL6mRNA 水平的核转录速率在运动开始后30分钟内迅速而显着地增加。这表明与收缩相关的因子参与了肌细胞核内IL-6转录的调节。通过使用原位杂交等技术分析来自人类免疫组织化学的活检样本，进一步证明收缩肌纤维本身是IL-6 mRNA和蛋白质的来源。微透析研究表明，收缩骨骼肌内IL-6的浓度可以是循环中发现的水平的5倍至100倍，并支持在运动期间和运动后IL-6在肌纤维内以及在间质内积累的想法。同时测量动静脉IL-6浓度和运动腿部的血流量已经证明，大量的IL-6也从运动肌肉释放到循环中（12）。值得注意的是，IL-6和一定程度上其他细胞因子的表达和释放增加与肌肉损伤无关。IL-6的增加与肿瘤坏死因子-α (TNF-α)或其他组织损伤标志物的释放无关，但受碳水化合物可用性的调节，运动前低肌糖原含量导致运动后IL-6和IL-8转录水平升高，运动前摄入碳水化合物减弱了这些转录物的增加(11)。
并非所有运动调节的细胞因子都定位于肌纤维; 存在于肌肉组织中的卫星细胞，成纤维细胞，内皮细胞和巨噬细胞可以促进肌肉丰度和蛋白质释放(图4)。IL-6主要定位于肌纤维，但也在卫星细胞和成纤维细胞中检测到。在巨噬细胞和卫星细胞中检测到CCL2，内皮细胞中的LIF，巨噬细胞和血管中的IL-8，以及内皮中的frtalkine。VEGF 定位于肌纤维、内皮细胞和周细胞。使用术语“肌动因子”是常见的做法，而不考虑肌纤维作为释放蛋白来源的验证(11)。
Figure 4. 运动调节的人类肌动蛋白的自分泌和旁分泌效应
肌纤维、卫星细胞、成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞对肌肉的分泌组有贡献，其中也包括细胞外间质蛋白(ECM)。显示了运动或训练调节的人类肌动因子在肌肉组织内不同细胞类型和结构上的自分泌和旁分泌功能。肌动因子的作用既可以是刺激性的，也可以是抑制性的。
5. 运动调节的肌动蛋白和代谢产物的内分泌效应
运动诱导的肌动因子在协调肌纤维、免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞的相互作用中起着核心作用(图4),在调节免疫调节过程、血管生成和重塑肌肉细胞外基质中的重要性已得到充分证实。因此，由肌动蛋白引起的生物学效应或多或少包含了有规律的体育活动所带来的所有有益的后果（图5）（11）。然而，肌肉衍生因子的内分泌效应在多大程度上促进了人体运动的健康效应，目前尚不十分清楚。首先，对于许多肌动蛋白，肌肉中转录本和蛋白质丰度的增加是否转化为全身水平的增加是不确定的。例如，运动也在肝脏中诱导明显的ANGPTL4表达，运动后骨骼肌对全身ANGPTL4水平的贡献需要进一步澄清(36)。FGF-21在运动肌肉和人类肝脏揭示了肝脏而不是骨骼肌是运动诱导的 FGF-21全身增加的主要贡献者(37)。其次，为了阐明个体肌动因子在运动适应中的作用，建立合适的动物模型是一个挑战。例如，骨骼肌特异性IL-6敲除小鼠在运动后似乎具有更高的全身IL-6水平(38) ，这再次显示了细胞因子网络中反馈控制机制的严格调节和重要性。第三，运动骨骼肌的整个分泌组还没有被描述。因此，新的成分，包括代谢物，脂质和RNA分子，将增加额外的调节水平的器官间串扰。
Figure 5. 运动调节的人类肌动蛋白和代谢产物的内分泌效应
除了它们的自分泌和旁分泌作用，肌动因子还作用于脂肪组织、肝脏、肠道、大脑、胰腺、骨骼、循环和驻留的免疫细胞以及肿瘤（图3）。在大多数情况下，运动会刺激肌因子和代谢物的释放(如黑色所示，BAIBA，β-氨基异丁酸)。值得注意的例外是肌肉生长抑制素和犬尿氨酸，它们在经常运动后减少(红色显示)。
根据目前的知识状况，骨骼肌分泌能力的主要生理功能是通过调节肌纤维，免疫细胞，成纤维细胞，脉管系统和骨的肌内串扰来保护和改善工作肌的功能。此外，有令人信服的证据表明，骨骼肌分泌的因子作为内分泌信号介质，并参与运动对几乎所有细胞类型和器官的有益影响（11）。
2023-12-23于济南
锻炼的益处与不益（2）运动动了你的哪块肌肉？https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1409722.html
主要参考文献（略）
共38篇（备索）
https://blog.sciencenet.cn/blog-526326-1415126.html
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