前列腺癌基因检测与精准治疗的那点事

        前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性第二大常见癌症和第六大癌症死亡原因，其治疗不同于其他肿瘤，患者预期生存时间较长，目前常规方法包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗等，其中内分泌治疗是主要治疗方法。然而前列腺癌是一种高度异质性的肿瘤，90%的mCRPC存在基因异常，除同源重组修复（HRR）基因突变靶点外，还有包括错配修复基因、AR、PTEN、TP53、PI3K 信号通路（PIK3CA、PIK3R1、AKT1 及 AKT3）、WNT 信号通路（APC、CTNNB1 及 RNF43）、细胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B 及 CDK4）、MAPK 信号通路（BRAF、HRAS 及 K-ras）以及染色体重塑信号通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D 及 KDM6A）等基因突变。基因检测（next-generation sequencing，NGS）是开展前列腺癌精准治疗的前提，是未来前列腺癌诊疗的发展方向，对于所有转移性患者不论激素是否敏感都推荐进行基因检测，其意义一方面是遗传咨询，另一方面是指导治疗。

        根据基因检测目的，需要区分胚系变异（germline，来源于父母生殖细胞的变异，可通过生殖细胞继续遗传给子代）或体系变异（somatic，机体细胞后天产生的基因变异）检测。其中使用受试者的血液（优先考虑）、唾液、口腔拭子等样本可进行胚系变异检测；而受试者肿瘤组织（如新鲜肿瘤组织、石蜡包埋组织切片等）或循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）则可进行胚系+体系变异检测，在肿瘤组织或ctDNA检测的基础上，必要时需要进行胚系基因变异验证（或同时进行胚系基因变异检测）。由于前列腺癌中体系突变的存在（尤其是HRR基因），单纯的胚系突变检测不足以反映肿瘤实际的基因突变状态。ctDNA来自于肿瘤细胞剥落的片段DNA释放入血液中，通过无创获取血液样本可以实现动态监测肿瘤变化。ctDNA检测灵敏度和特异度受限于血浆中的ctDNA的基因突变丰度，局限期前列腺癌肿瘤负荷较小，血浆中ctDNA的基因突变丰度较低，低于检测阈值，液体活检不能发现临床有意义的突变；而在mCRPC患者中，70%以上患者ctDNA的基因突变丰度>2%，与组织检测一致性达到90%。目前组织检测仍是基因检测的金标准，在组织检测失败或组织不可及的情况下，可以考虑使用ctDNA的检测方式。

        前列腺癌基因检测与精准治疗

        制定治疗决策：对于所有 mCRPC 患者，推荐进行至少包含 HRR 基因胚系及体系变异的检测，并可以考虑行微卫星不稳定性（ microsatellite instability，MSI）和 DNA 错配修复缺陷（DNA mismatch repair deficiency， dMMR）检测。一级推荐：检测的基因类型包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB 2、FANCA、FANCL、RAD51B、RAD51C、RAD51D、BRIP1、BRAD1、CHEK1、CHEK2、CDK12、MSH2、MSH6、GEN1、RAD54L；检测类型：胚系+体系。二级推荐：检测的基因类型包括其他 DNA 修复基因ATR、NBN、MRE11A、RAD51、FAM175A、EPCAM、PPP2R2A、HDAC2；检测类型：胚系+体系。三级推荐：对于既往接受一线醋酸阿比特龙或恩扎卢胺治疗并进展的 mCRPC 患者在准备进行二线治疗前行循环肿瘤细胞上 AR-V7 检测，可以用于帮助指导后续治疗方案的选择。接受二线及以上治疗的 AR-V7 阳性 mCRPC 患者可从紫杉类化疗中获益；检测类型：循环肿瘤细胞（CTC）。

        提供遗传咨询：评估是否适宜进行基因检测需要结合前列腺癌患者的家族史、临床及病理学特征。其中家族史需要考虑以下几个因素：1. 是否有兄弟、父亲或其他家族成员在60岁前诊断为前列腺癌或因前列腺癌死亡；2. 是否在同系家属中具有3名及以上包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌及尿路上皮癌的患者，特别是其确诊年龄≤50 岁；3. 患者个人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；4. 是否已知家族携带相关胚系致病基因突变。一级推荐：高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌伴家族史，即在同系家属中具有多名包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌以及尿路上皮癌患者，特别是其确诊年龄≤50 岁）的患者；导管内癌、导管腺癌患者检测的基因包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、GEN1、FANCA、CHEK2；检测类型：胚系。二级推荐：对前列腺导管内癌和导管腺癌患者的血液样本胚系基因进行其他 DNA 修复通路基因（MLH1、PMS2、CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM）和 HOXB13 的检测；检测类型：胚系。

        奥拉帕利（Olaparib）：该药已经列入国家医保，目前临床应用最广泛且强有效的PARP抑制剂，主要通过参与DNA修复缺陷通路起到杀死肿瘤细胞的效果。对比新型内分泌治疗药物（恩扎卢胺或阿比特龙），可以显著改善 BRCA 突变人群的无进展生存期（rPFS）。一类推荐用于HRR基因突变的CRPC患者；可用于经新型内分泌治疗后进展且携带HRR突变的mCRPC患者（ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）。

        卢卡帕尼（rucaparib）：二类推荐用于BRCA突变的CRPC患者；可用于经新型内分泌治疗和多西他赛化疗后进展且携带BRCA突变的mCRPC患者。既往没有接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，携带 BRCA1/2 或 ATM 改变，rucaparib（卢卡帕利）可以显著改善 rPFS。

        帕博利珠单抗：可考虑用于通过检测为高微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），或高肿瘤突变负荷（TMB-H）患者。

        核素Ra-223（镭-223）治疗：Xofigo（Radium Ra 223 Dichloride）多菲戈（氯化镭[223Ra]注射液）；alpha射线，骨靶向内照射治疗药物，可用于mCRPC的一线、二线、三线治疗；主要结合于前列腺癌骨转移病灶，不论病灶是否表达PSMA，镭-223对骨转移病灶具有较好的杀伤效果；联合放疗可用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者；一类推荐用于伴有症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者；尽早启动骨靶向Ra-223治疗，且足疗程，患者获益更大。

        PSMA靶向核素177Lu（镥-177）治疗：beta射线，适用于mCRPC三线之后的治疗，针对表达PSMA的前列腺癌病灶，对前列腺癌骨、淋巴结、内脏转移灶的治疗均有一定优势，可用于多线治疗失败的mCRPC患者。

        PSMA靶向核素225Ac（锕-225）治疗：alpha射线，具有更强的破坏肿瘤细胞双链DNA的作用，具有很小的组织渗透以及对PSMA表达阴性细胞更小的损伤，可能优于177Lu。

        镭-223/镥-177-PSMA序贯治疗，适用于晚期mCRPC患者，可行且耐受性良好。先使用镭-223治疗前列腺癌骨转移，待疾病进展至后期出现不同部位转移灶时再应用镥-177治疗也符合疾病全程治疗策略。Ra-223+恩扎卢胺+骨保护剂（BPA）显著改善mCRPC患者的骨折风险。

        错配修复缺陷的晚期实体瘤对程序性死亡受体1(programmed death-1，PD-1)抗体帕博丽珠单抗高度敏感。TP53突变是前列腺癌对新型内分泌药物（NAH）治疗（阿比特龙、恩杂鲁胺等）反应不佳的生物标志物，通常预后较差。

        瑞维鲁胺：我国首款全新二代抗雄激素药物，可明显降低转移性激素敏感性前列腺癌患者的死亡风险和进展风险。

        新的分子标志物（CDK12、AR、RB1、PI3K、WNT和细胞周期相关基因突变等）不断涌现，为晚期前列腺癌患者提供潜在治疗机会。

        治愈性治疗与内分泌治疗后的随访

        治愈性治疗后的随访内容：（一级推荐）病史询问+体格检查、血清 PSA、DRE；随访频次：在治疗后前 2 年之内应该至少每 3 个月进行一次，2 年后至少每半年随访一次，5 年后至少每年随访一次。（二级推荐）骨扫描、腹部盆腔 CT 或 MRI；PET/CT 病史询问+体格检查、血清 PSA、DRE；随访频次：至少每年一次。

        内分泌治疗后的随访内容：（一级推荐）血清 PSA；肌酐、血红蛋白、肝功能；血清睾酮水平；骨扫描；代谢并发症监测随访频次：至少 3～6 个月。（二级推荐）腹部盆腔 CT 或 MRI；PET/CT；随访频次：至少每年一次。

        治疗前列腺癌常用药物还有，戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、地加瑞克、比卡鲁胺、氟他胺、醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺和多西他赛等。